{"id":191,"date":"2023-01-28T16:00:31","date_gmt":"2023-01-28T22:00:31","guid":{"rendered":"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/?p=191"},"modified":"2025-12-29T20:25:28","modified_gmt":"2025-12-30T02:25:28","slug":"superioridad-de-la-inmunidad-de-mucosas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2023\/01\/28\/superioridad-de-la-inmunidad-de-mucosas\/","title":{"rendered":"Superioridad de la inmunidad t\u00f3pica en proteger y combatir virus respiratorios"},"content":{"rendered":"<div id=\"ez-toc-container\" class=\"ez-toc-v2_0_82_2 counter-hierarchy ez-toc-counter ez-toc-grey ez-toc-container-direction\">\n<div class=\"ez-toc-title-container\">\n<p class=\"ez-toc-title\" style=\"cursor:inherit\">Tabla de Contenido<\/p>\n<span class=\"ez-toc-title-toggle\"><a href=\"#\" class=\"ez-toc-pull-right ez-toc-btn ez-toc-btn-xs ez-toc-btn-default ez-toc-toggle\" aria-label=\"Alternar tabla de contenidos\"><span class=\"ez-toc-js-icon-con\"><span class=\"\"><span class=\"eztoc-hide\" style=\"display:none;\">Toggle<\/span><span class=\"ez-toc-icon-toggle-span\"><svg style=\"fill: #999;color:#999\" xmlns=\"http:\/\/www.w3.org\/2000\/svg\" class=\"list-377408\" width=\"20px\" height=\"20px\" viewBox=\"0 0 24 24\" fill=\"none\"><path d=\"M6 6H4v2h2V6zm14 0H8v2h12V6zM4 11h2v2H4v-2zm16 0H8v2h12v-2zM4 16h2v2H4v-2zm16 0H8v2h12v-2z\" fill=\"currentColor\"><\/path><\/svg><svg style=\"fill: #999;color:#999\" class=\"arrow-unsorted-368013\" xmlns=\"http:\/\/www.w3.org\/2000\/svg\" width=\"10px\" height=\"10px\" viewBox=\"0 0 24 24\" version=\"1.2\" baseProfile=\"tiny\"><path d=\"M18.2 9.3l-6.2-6.3-6.2 6.3c-.2.2-.3.4-.3.7s.1.5.3.7c.2.2.4.3.7.3h11c.3 0 .5-.1.7-.3.2-.2.3-.5.3-.7s-.1-.5-.3-.7zM5.8 14.7l6.2 6.3 6.2-6.3c.2-.2.3-.5.3-.7s-.1-.5-.3-.7c-.2-.2-.4-.3-.7-.3h-11c-.3 0-.5.1-.7.3-.2.2-.3.5-.3.7s.1.5.3.7z\"\/><\/svg><\/span><\/span><\/span><\/a><\/span><\/div>\n<nav><ul class='ez-toc-list ez-toc-list-level-1 ' ><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-1\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2023\/01\/28\/superioridad-de-la-inmunidad-de-mucosas\/#El_peso_de_la_evidencia\" >El peso de la evidencia<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-2\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2023\/01\/28\/superioridad-de-la-inmunidad-de-mucosas\/#La_inmunidad_topica_al_rescate\" >La inmunidad t\u00f3pica al rescate<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-3\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2023\/01\/28\/superioridad-de-la-inmunidad-de-mucosas\/#El_microambiente_nasofaringeo\" >El microambiente nasofar\u00edngeo<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-4\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2023\/01\/28\/superioridad-de-la-inmunidad-de-mucosas\/#Mecanismo_de_accion\" >Mecanismo de acci\u00f3n<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-5\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2023\/01\/28\/superioridad-de-la-inmunidad-de-mucosas\/#%C2%BFIncitacion_adaptativa\" >\u00bfIncitaci\u00f3n adaptativa?<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-6\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2023\/01\/28\/superioridad-de-la-inmunidad-de-mucosas\/#Ingrediente_complementario\" >Ingrediente complementario<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-7\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2023\/01\/28\/superioridad-de-la-inmunidad-de-mucosas\/#Glicobiologia_en_accion\" >Glicobiolog\u00eda en acci\u00f3n<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-8\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2023\/01\/28\/superioridad-de-la-inmunidad-de-mucosas\/#Referencias\" >Referencias<\/a><\/li><\/ul><\/nav><\/div>\n<h3><span class=\"ez-toc-section\" id=\"El_peso_de_la_evidencia\"><\/span>El peso de la evidencia<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n<p>A pesar de la puesta en pr\u00e1ctica de vacunaci\u00f3n masiva contra el SARS-CoV-2, no ha sido posible correlacionar el efecto que las vacunas inducen en humanos con el fin de alcanzar una protecci\u00f3n COVID-19, que asegure un retorno a la normalidad en un futuro razonablemente cercano. La creciente evidencia de que no todos los sujetos expuestos al contagio desarrollen la enfermedad o que otros, si se contagian cursan asintom\u00e1ticos, ha volcado la atenci\u00f3n sobre los mecanismos del tipo de inmunidad que ejerce su acci\u00f3n por otros \u00a0medios a los humorales y pone en tela de duda, el \u00e9nfasis casi universal que se centr\u00f3 sobre el desarrollo de anticuerpos neutralizantes, como \u00fanica y supuestamente infalible medida, para controlar la pandemia. A la mano de lo anterior, se ha constatado que un 10-33% (Oran and Topol 2021; Cervia<em> et al.<\/em> 2021),\u00a0de los pacientes con enfermedad leve, no desarrollan anticuerpos durante su convalecencia, pero con clara presencia de c\u00e9lulas T reactivas,\u00a0 SARS-CoV-2\u00a0 o coronavirus end\u00e9mico\u00a0 (HCoV-229E, -OC43) espec\u00edfica, sensibles a reto con p\u00e9ptidos de la esp\u00edcula y la nucleoc\u00e1pside, con perfil polifuncional tipo (IFN<em>\u03bb<\/em>, TNF\u03b1, y IL-2) y las cuales permanecen detectables hasta 162 d\u00edas\u00a0 luego de haber dado positivo el paciente a la prueba RT-PCR y de seguir seronegativo (Steiner, Schwarz and Corman 2021). Inclusive c\u00e9lulas T espec\u00edficas al SARS del 2003 y con reactividad cruzada al SARS-CoV-2, presentes bien 17 a\u00f1os despu\u00e9s en contraste con los anticuerpos que tienden a desvanecer (Le Bert<em> et al.<\/em> 2020; Tang, Xin and others 2011; Yang<em> et al.<\/em> 2006). Recientemente, en el primer reto experimental en humanos sanos con virus agreste,\u00a0 47% de los pacientes no se infectaron en absoluto (Chiu, C. <i>et al.<\/i> 2022). Estos datos, se\u00f1alan que las medidas tomadas para combatir la pandemia, han resultado mal orientadas y que est\u00e1n plagadas de lagunas crasas, por omisi\u00f3n de conocimiento existente sobre los otros mecanismos que ofrecen protecci\u00f3n real, contra los virus que atacan el sistema respiratorio. Ya desde inicios de la pandemia, en mayo del 2020, la pre-existencia de c\u00e9lulas T imprimadas por coronavirus comunes (huCoV) y con reacci\u00f3n cruzada al SARS-CoV-2, hab\u00edan sido identificadas en cohortes de sujetos sanos y no expuestos\u00a0 al SARS-CoV-2 previamente (Mateus<em> et al.<\/em> 2020)(Grifoni<em> et al.<\/em> 2020)(Nelde<em> et al.<\/em> 2021)(Le Bert<em> et al.<\/em> 2020)(Quiros-Fernandez<em> et al.<\/em> 2021). Como tambi\u00e9n que la reactividad de las c\u00e9lulas T en caso de exposici\u00f3n o no exposici\u00f3n al SARS2, no est\u00e1 \u00fanicamente distribuida a ep\u00edtopes de la esp\u00edcula y que abarca a los tipos, M (membrana), N (nucleoc\u00e1pside) y una variedad de ORFs (sistema replicativo) (Grifoni<em> et al.<\/em> 2020), reactividad similar en cierto grado en los no expuestos, a la protecci\u00f3n que COVID19 induce en el cuerpo humano, figura n\u00b01. <img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignnone\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-675-1.png\" alt=\"\" width=\"375\" height=\"375\" \/> Durante el avance de la pandemia, estudios sucesivos a los citados se dieron a la tarea de comparar pre-pandemia con pandemia y fue posible dilucidar la diferencia entre sujetos no expuestos y el perfil inmunol\u00f3gico que los enfermos por COVID-19 desarrollan y el de los asintom\u00e1ticos, o de quienes desarrollan enfermedad muy breve y leve, pudi\u00e9ndose catalogar esta \u00faltima como abortiva. Consp\u00edcuo entre todos, result\u00f3 ser el estudio de Steiner et al., el cual detect\u00f3 que un 10% de los pacientes convalecientes de enfermedad muy breve y leve, mostraron serolog\u00eda negativa, o en otros t\u00e9rminos: ausencia de conversi\u00f3n. Eso arroj\u00f3 dudas, sobre la inducci\u00f3n y la persistencia, de c\u00e9lulas T en estos individuos. No obstante presentaban un claro perfil de inmunidad celular con presencia de c\u00e9lulas T reactivas, espec\u00edficas y contra coronavirus end\u00e9micos (HuCoV-229E, -OC43), sensibles a prote\u00edna de la esp\u00edcula S, charca de p\u00e9ptidos de la nucleoc\u00e1pside N y con un perfil citoc\u00ednico polifuncional (IFN<em>\u03b3<\/em>, TNF\u03b1, y IL-2); perfil que result\u00f3 muy similar entre convalescientes sero + y -, a los controles no expuestos (Steiner, Schwarz and Corman 2021)(Sekine<em> et al.<\/em> 2020)(Kundu<em> et al.<\/em> 2022). Un estudio similar pero en una poblaci\u00f3n de trabajadores del cuidado de la salud, fuertemente expuestos a contagio por contacto cercano con pacientes, sustent\u00f3 s\u00f3lidamente la evidencia de que los trabajadores presentaron infecciones seronegativas de tipo abortivo, con presencia de c\u00e9lulas T reactivas a prote\u00ednas no estructurales, pero con preferencia a las de aparato replicativo RTC (tipo ORF1ab) y en especial de tipo polimerasa. Estas c\u00e9lulas pudieron ser estimuladas y expandidas antes que el grupo de sujetos entrara en contacto con SARS2 (Swadling<em> et al.<\/em> 2022). Tambi\u00e9n se document\u00f3, que c\u00e9lulas CD8+ T SARS2 espec\u00edficas, reconoc\u00edan igualmente a ep\u00edtopes de HuCOV del aparato replicativo NSP12, los cuales son altamente conservados gen\u00e9ticamente y que toleran\u00a0 escasa variaci\u00f3n mutacional. El estudio analiz\u00f3 \u00fanicamente la inmunidad perif\u00e9rica, pero estableci\u00f3 s\u00f3lidamente la participaci\u00f3n perif\u00e9rica en el aclaramiento viral para enfermedad abortiva, y la cual puede llevarse a cabo, sin seroconversi\u00f3n. Es decir, que el aclaramiento ocurre a cargo del aparato innato (sin anticuerpos) y con restricci\u00f3n del ciclo de vida viral, la producci\u00f3n de sgRNA y la puesta en marcha de la mediaci\u00f3n-RNA-polimerasa para la replicaci\u00f3n viral. El ciclo de vida viral es truncado, durante el primer paso de la producci\u00f3n de prote\u00ednas estructurales, lo cual evita la maduraci\u00f3n de viriones (Yamada<em> et al.<\/em> 2021). A pesar de la compartimentaci\u00f3n que existe del sistema inmune t\u00f3pico, se ha comprobado la presencia de una relaci\u00f3n de este con el humoral. De manera que, la respuesta humoral en individuos que han desarrollado inmunidad de mucosas hacia los retos respiratorios, sorprendentemente determina tambi\u00e9n en el sistema humoral un sesgo hacia la predominancia de respuesta humoral tipo IgA o ausencia de seroconversi\u00f3n, como arriba se ilustra. Tambi\u00e9n se ha observado que para ese perfil, la respuesta inmune celular es de poca monta o est\u00e1 ausente. En un estudio ex-vivo de c\u00e9lulas sangu\u00edneas en cuidadores de salud de primer nivel en Suecia (n=156), se observ\u00f3 que al estimularlas con p\u00e9ptidos de la esp\u00edcula S y de la nucleoc\u00e1pside N de SARS-CoV-2, que las c\u00e9lulas provenientes de individuos que se contagiaron pero no se enfermaron, o si se enfermaron y no murieron de COVID-10, montaron un perfil tipo IgA con anticuerpos parcialmente neutralizantes o ausencia de seroconversi\u00f3n, con escasa inmunidad de tipo celular. Las c\u00e9lulas de individuos que se enfermaron y los que murieron de Covid-19, tuvieron respuesta de tipo IgG con anticuerpos altamente neutralizantes y respuesta espec\u00edfica de c\u00e9lulas T, e incluso de tipo citot\u00f3xico\u00a0 CD4+ T, que expresaban CD25, CD38, CD69, CD194, CD279, CTLA-4, y granzima B. Destaca en el primer grupo que algunos estos pacientes eran portadores de cuadros de alergia respiratoria y otros era fumadores. Los que no enfermaron, fueron un 10% de la poblaci\u00f3n estudiada (Hennings, V. <i>et al.<\/i> 2022).<\/p>\n<h3><span class=\"ez-toc-section\" id=\"La_inmunidad_topica_al_rescate\"><\/span>La inmunidad t\u00f3pica al rescate<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n<p>No fue hasta que se condujeran estudios para valorar la inmunidad en la mucosa nasal, a la par de la humoral, que este hallazgo comenzara a revestirse de gran significancia. Los signos de la presencia de una fuerte inmunidad de mucosa en estos individuos, le dieron verdadero sentido a la\u00a0 no-conversi\u00f3n, como se explicar\u00e1 a continuaci\u00f3n. Un estudio de muestras en sujetos adultos asintom\u00e1ticos y sintom\u00e1ticos, por pares tomados en suero y cavidad nasal, fueron analizadas por contenido de citocinas\/quimiocinas, perfil comprensivo de anticuerpos con amplio repertorio de ep\u00edtopes, quin\u00e9tica de anticuerpos sensibles a la esp\u00edcula, el receptor de enlace espicular a SARS2 y la neutralizaci\u00f3n a variantes preocupantes SARS2, demostr\u00f3 en primer lugar, que existe independencia de la respuesta de los anticuerpos en las mucosas y la humoral (compartimentaci\u00f3n), en especial, con la respuesta a et\u00edtopes por parte de las IgM\/IgG\/IgA y de la proprocionalidad de las inmuniglobulinas en cada \u00e1mbito. La afinidad hacia las prote\u00ednas de prefusi\u00f3n de la esp\u00edcula, fue m\u00e1s relevante en los asintim\u00e1ticos que los sintom\u00e1ticos. La respuesta citoc\u00ednica result\u00f3 m\u00e1s intensa en las muestras nasales que en las del suero, en general, pero m\u00e1s intensa en asintom\u00e1ticos que sintom\u00e1ticos y hubo mayor tendencia a reconocer las cepas de variantes preocupantes, por los asintom\u00e1ticos en comparaci\u00f3n a los sintom\u00e1ticos. Con la tecnolog\u00eda Biblioteca de Despliegue de Fagos en Fragmentos de Genoma (GFPDL) es posible examinar la avidez de las inmuniglobulinas por ep\u00edtopes, y los fagos que se adhieren a la IgA de las muestras nasales, fue 100 mayor que en las del suero (Ravichandran<em> et al.<\/em> 2021; Cervia<em> et al.<\/em> 2021). Igualmente ha sido demostrado que existe compartimentaci\u00f3n inmunol\u00f3gica, en varios \u00e1mbitos de la mucosa orofar\u00edngea (Moutsopoulos and Konkel 2018)(Silva-Sanchez and Randall 2020)(Wu<em> et al.<\/em> 2014)(Byrd<em> et al.<\/em> 2020)(Bankvall<em> et al.<\/em> 2018)(Brandtzaeg 2013) . <img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignnone\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-675-2.jpeg\" alt=\"\" width=\"1280\" height=\"931\" \/> Fig n\u00b02 Tomado de (Byrd et al. 2020) La compartimentaci\u00f3n que existe en el aparato respiratorio alto, debe de ser valorada respecto al peso que tiene en combatir el ingreso de la enfermedad en el humano. Al ser inmunidad tejido\/espec\u00edfica, t\u00f3picamente funge como un microambiente, donde precisa que sus condiciones espec\u00edficas sean reguladas y sean mantenidas estables . Si no se toma en cuenta el aspecto topol\u00f3gico, no puede existir un enfoque congruente en controlar las afecciones virales respiratorias. Al contrario, un enfoque dirigido a mantener condiciones de microambiente estables en la naso y orofaringe, har\u00e1 posible ejercer un mejor control contra las infecciones y podr\u00e1 correlacionarse mejor como parte del aparato inmunol\u00f3gico, con la inmunidad sist\u00e9mica. El an\u00e1lisis cuantitativo de Igs presentes en todas las secreciones mucosas, incluyendo la evaluaci\u00f3n de los caudales totales de estas secreciones, muestra que la producci\u00f3n de SIgA es, por mucho, la m\u00e1s abundante de todos los isotipos de Ig, equivalente a una producci\u00f3n estimada de 5-10 gramos diarios en un humano adulto. Esta abundancia se refleja tambi\u00e9n en la distribuci\u00f3n de las c\u00e9lulas inmunitarias por todo el cuerpo: aproximadamente dos tercios de todas las c\u00e9lulas linfoides (T, B, innatas y su descendencia) se encuentran en los tejidos mucosos, y las c\u00e9lulas accesorias, incluidas las c\u00e9lulas dendr\u00edticas y los fagocitos, siguen un patr\u00f3n similar. A partir de estos simples hechos, se puede inferir que la protecci\u00f3n de las mucosas es la funci\u00f3n cotidiana principal de todo el sistema inmunitario que opera \u00ab24\/7\/52\u00bb. Esto no deber\u00eda sorprender, dado que la gran mayor\u00eda de las enfermedades infecciosas se adquieren a trav\u00e9s de las superficies mucosas expuestas al entorno externo, y que los tractos oral, gastrointestinal, respiratorio y genital (femenino) est\u00e1n naturalmente colonizados por una microbiota extensa que debe mantenerse en coexistencia con el hu\u00e9sped, pero inhibida a invadir el hospedero. Esto se logra mediante el sistema inmunitario mucoso com\u00fan. La migraci\u00f3n de las c\u00e9lulas a los sitios efectores mucosos se orquesta mediante la expresi\u00f3n de direccioninas endoteliales vasculares y la producci\u00f3n de ligandos quimiocinas en sitios efectores mucosos, as\u00ed como integrinas y receptores de quimiocinas correspondientes expresados en c\u00e9lulas B y T inducidas en sitios inductivos mucosos. La diferenciaci\u00f3n terminal de c\u00e9lulas B en c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas secretoras de pIgA ocurre en estos sitios efectores con ayuda de c\u00e9lulas T y citocinas producidas localmente. La SIgA se forma mediante el transporte transepitelial inducido por el receptor pIgR de la pIgA localmente sintetizada y transportada hacia el lumen, siendo el componente extracelular del pIgR el elemento secretor de la SIgA (Russell, M. W., &amp; Mestecky, J. (2022)).<\/p>\n<p>Experimentalmente, la superioridad de la inmunidad t\u00f3pica queda fuera de duda. Un modelo de vacunaci\u00f3n intranasal en ratones, basado en un vector adenoviral tripartito que expresa tres ant\u00edgenos SARS-CoV-2 de prote\u00edna de la esp\u00edcula 1, prote\u00ednas totales de la nucleoc\u00e1pside y polimerasa trunca, ha demostrado ser netamente superior en proteger al grupo de animales que recibi\u00f3 la vacuna intranasal, en comparaci\u00f3n con la administrada por v\u00eda intramuscular. La intranasal con dosis \u00fanica fue superior inclusive en inducir inmunidad humoral e incomparable en la inmunidad celular y las respuestas de las c\u00e9lulas T de las v\u00edas respiratorias altas, en la respuesta multifuncional de las c\u00e9lulas T residentes, en la memoria entrenada de los macr\u00f3fagos de las v\u00edas respiratorias altas, y en conferir en conjunto, una potente protecci\u00f3n al contagio, dependiente de c\u00e9lulas B y T, sea al virus agreste que a las variantes de preocupaci\u00f3n. En caso de contagio, la inmunidad que confiere la v\u00eda intranasal, disminuye dr\u00e1sticamente, sea la carga viral que el derramamiento de virus a nivel nasal (Afkhami, S. <i>et al.<\/i> 2022). La propiedad de la inmunidad cruzada parece una protecci\u00f3n intr\u00ednseca de la inmunidad t\u00f3pica, debido a los abundantes ep\u00edtopes de la prote\u00edna de la esp\u00edcula a lo largo de su superficie, reconocidos por las c\u00e9lulas T en general. Al contrario, la dependencia de la inmunidad humoral frente al RBD es espec\u00edfica y pobre para reconocer las variantes que pueden surgir respecto del ep\u00edtope primario (Mateus, J. et al. 2020).<\/p>\n<h3><\/h3>\n<h3><span class=\"ez-toc-section\" id=\"El_microambiente_nasofaringeo\"><\/span>El microambiente nasofar\u00edngeo<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n<p><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignnone\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-675-3.jpeg\" alt=\"\" width=\"700\" height=\"289\" \/> Tomado de Man, Nat Rev Microbiol. 2017; 15(5): 259\u2013270. La figura n\u00b03 es ilustrativa del microambiente e introduce la variable de la microbiota que se relaciona con el hospedero, en la mucosa nasofar\u00edngea.\u00a0 En esta se mezclan gradientes fisiol\u00f3gicos con gradientes microbianos, a lo largo de ambas mucosas naso y orofar\u00edngeas, la traquea y los pulmones. El pH aumenta gradualmente a lo largo del tracto respiratorio, mientras que la mayor parte del aumento en humedad relativa (RH) y de temperatura ocurre en la cavidad nasal. Las presiones parciales de ox\u00edgeno (pO<span style=\"font-family: 'times new roman', times, serif; font-size: 12pt;\"><sub>2<\/sub><\/span>) y de di\u00f3xido de carbono (pCO<span style=\"font-family: 'times new roman', times, serif; font-size: 12pt;\"><sub>2<\/sub><\/span>), muestra gradientes opuestos los cuales los determina el ambiente del aire inhalado y las condiciones t\u00f3picas de intercambio gaseoso en la superficie de la mucosa pulmonar. La inhalaci\u00f3n resulta en la deposici\u00f3n de part\u00edculas provenientes del aire ambiente de usualmente un di\u00e1metro &gt;10 \u03bcm y que se depositan en el tracto respiratorio alto. Pero part\u00edculas con di\u00e1metro &lt;1\u03bcm, se depositan en la muosa pulmonar y que t\u00edpicamente miden &gt;0.4\u03bcm. Tales par\u00e1metros mixtos, determinan el nicho espec\u00edfico y el tipo de colonizaci\u00f3n t\u00f3pica por las comunidades microbianas. La densidad se mide en bacterias por cm<sup><span style=\"font-family: 'times new roman', times, serif;\">3<\/span><\/sup> de aire habitacional. Se determinan, en la cavidad nasal, por n\u00famero de bacterias extra\u00eddas mediante tamp\u00f3n nasal y en la cavidad oral y la mucosa pulmonar, por las bacterias extra\u00eddas mediante lavado bucal y bronquealveolar respectivamente (BAL). Los par\u00e1metros fisiol\u00f3gicos determinan las condiciones selectivas para el crecimiento bacteriano de cada nicho y conforman las comunidades microbianas que colonizan el aparato respiratorio y entre ambas, moldean el microambiente de cada mucosa. La participaci\u00f3n de la microbiota es notoria en dicha determinaci\u00f3n y se asocia a la producci\u00f3n de citocinas IL-33, IFN-\u03b3, IFN-\u03b1\/\u03b2 y IFN-\u03bb3. La infecci\u00f3n con SARS-CoV-2, trastorna la homeostasis simbi\u00f3tica\/mutualista y los niveles de dichas citocinas merman, sea directa que indirectamente. La diversidad de la microbiota disminuye con la enfermedad COVID19 establecida. La microbiota ha sido directamente asociada con el mantenimiento de la producci\u00f3n constitutiva de interferon tipo I,II, y III y en modular la resistencia a infecciones virales en ratones. Existen correlaciones positivas en controlar virus con la colonizaci\u00f3n de <em>Prevotella<\/em> y <em>Streptococcus<\/em> y correlaciones negativas con <em>Corynebacterium<\/em> y <em>Dolosigranulum<\/em>. Se ha vinculado la presencia del g\u00e9nero <em>Staphylococcus<\/em> con altos niveles en plasma de IL-6. Transporte de virus por patobiontes ha sido postulado como mecanismo facilitador de enfermedades respiratorias altas en 40% de sujetos sanos, que presentan \u00abdisbosis\u00bb t\u00f3pica y debido a la colonizaci\u00f3n por Streptococcus pneumonia,\u00a0 Haemophilus influenzae\u00a0 no-tipificable, y Moraxella catarrhalis (Chapman<em> et al.<\/em> 2020). Este tipo de desbalance, puede rendir a estos individuos, mayormente suceptibles a la morbilidad por SARS2 (Man, de Steenhuijsen Piters and Bogaert 2017)<em>.<\/em><\/p>\n<h3><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Mecanismo_de_accion\"><\/span>Mecanismo de acci\u00f3n<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n<p>Adem\u00e1s de lo arriba expuesto, para que un virus pueda establecerse en el epitelio de la mucosa naso y orofar\u00edngea, se encuentra con un estrato doble glicoprote\u00edco de muco (gel y sol\/periciliar) y la membrana basal. Las mucinas contribuyen a la inmunidad innata mediante su interacci\u00f3n con defensinas y colectinas antimicrobianas (Gallo<em> et al.<\/em> 2021). Su interacci\u00f3n con la IgA dim\u00e9rica t\u00f3pica, es de gran importancia en vista de que su actividad neutralizante contra del SARS-CoV-2, ha sido cuantificada en promedio, 15 veces geom\u00e9tricamente mayor a la de la IgA monom\u00e9rica sist\u00e9mica (Wang<em> et al.<\/em> 2021). Las caracter\u00edsticas de los microambientes de la mucosa naso y orofaringes, abren ventanas de oportunidad muy valiosas en controlar los retos respiratorios altos en su fase preliminar. Medidas a controlar el microambiente y en reforzar los estratos muc\u00ednicos con glicopol\u00edmeros mucoadherentes en h\u00famedo de alto peso molecular y capaces de atrapar los virus mediante atracci\u00f3n electroest\u00e1tica, llenan el cometido de prevenir la infecci\u00f3n mediante el mecanismo de inmuno-exclusi\u00f3n, utilizando un dispositivo de rociado en la cavidad nasal y de cepillado con sucesiva aplicaci\u00f3n t\u00f3pica, en la cavidad oral. Es la aplicaci\u00f3n pr\u00e1ctica de principios de glicobiolog\u00eda mediante un gel mucoadherente, el cual adem\u00e1s de estar formulado para controlar los par\u00e1metros b\u00e1sicos del microambiente de pH, potencial redox y bioenerg\u00e9tico, su contenido de polisac\u00e1ridos de alto peso molecular y sus caracter\u00edsticas hidrof\u00edlicas y poliani\u00f3nicas, le confiere cualidades \u00fanicas. Se trata de la carragenina iota y de su estructura dim\u00e9rica y cadenas lineares largas, que en conjunto despliega densas cargas negativas y que contiene hepar\u00e1n sulfato, igualmente cargado negativamente. Los virus tienen carga el\u00e9ctrica positiva y cuando buscan los receptores celulares ACE para adherirse al epitelio, se orientan hacia el hepar\u00e1n sulfato con carga negativa que las c\u00e9lulas epiteliales contienen en su superficie. Pero en este caso, la carragenina iota se interpone en el camino. Las cargas negativas en la superficie del dominio de receptor-obligatorio (RBD) en las prote\u00ednas de la esp\u00edcula, interacciona con el hepar\u00e1n sulfato del poliani\u00f3n sulfatado, lo que excluye por competencia que el virus se adhiera los receptores ACE de la superficie celular epitelial y en vez, los virus quedan atrapados en la densa matriz del pol\u00edmero poliani\u00f3nico y se evita la infecci\u00f3n (Nie<em> et al.<\/em> 2022). Las mucinas por su alto contenido de \u00e1cido si\u00e1lico y sulfatos, con carga negativa igualmente, act\u00faan en conjunto con la carragenina ex\u00f3gena y la acci\u00f3n mucociliar, para alejar los virus y conducirlos a destrucci\u00f3n en el ambiente g\u00e1strico (Fr\u00f6ba 2021). <img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignleft\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/Carragenina-iota-1-228x228-1.png\" alt=\"\" width=\"228\" height=\"228\" \/>Fig. n\u00b0 4 Modificado de (Eccles 2020) La naturaleza no-farmacol\u00f3gica y no-toxol\u00f3gica de las mol\u00e9culas poliani\u00f3nicas sulfatadas, como carragenina iota, junto con la ausencia de absorci\u00f3n y bio-transformaci\u00f3n, las convierten en antivirales biol\u00f3gicamente inertes para aplicaci\u00f3n t\u00f3pica. La concentraci\u00f3n inhibidora media m\u00e1xima (IC<sub>50<\/sub>) luego de infecci\u00f3n con variantes de preocupaci\u00f3n (VOCs) se excluye la eventualidad de interacciones covalentes espec\u00edfica con una cepa en particular, convirtiendo al encierre de los viriones en polianiones sulfatados, una valiosa herramienta de amplio espectro, para neutralizar cualquier variante viral que evolucione a tiempo futuro (Fr\u00f6ba 2021). <img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignnone\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-675-4.jpeg\" alt=\"\" width=\"550\" height=\"319\" \/> Fig n\u00b05 La figura representa el mecanismo de gelaci\u00f3n de la carragenina kapa y iota en dos etapas: a temperatura ambiente las cadenas est\u00e1n enroscadas, pero con el calentamiento se entrelazan y al enfriar, forman una doble espiral en contacto e interacci\u00f3n con K<sup>+<\/sup>y Ca<sup>++<\/sup>.(Pacheco-Quito, Ruiz-Caro y Veiga 2020) Si se combinan con goma gelan, se obtiene un aumento de viscosidad complejo que se prolonga en el tiempo y se llegan a formar interacciones entre el pol\u00edmero y la mucina y que resultan en una resistencia creciente gradual de la tendencia del gel a fluir. Es un aumento que triplica la viscosidad y lo vuelve m\u00e1s mucoadherente. Una raz\u00f3n para explicar el efecto se debe a que la goma gelan posee much\u00edsimos m\u00e1s hidroxilos que la carragenina iota, y por tanto le agrega al gel mayor capacidad de ligarse a las mucinas, aparte de otros enlaces secundarios y de car\u00e1cter est\u00e9rico existentes. Lo anterior permite una prolongada residencia y de retenci\u00f3n del gel en la cavidad oral y nasal, aumentando su capacidad de atrapar y encerrar virus.<\/p>\n<h3><span class=\"ez-toc-section\" id=\"%C2%BFIncitacion_adaptativa\"><\/span>\u00bfIncitaci\u00f3n adaptativa?<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n<p>Esta v\u00eda ofrece adem\u00e1s la posibilidad de inducir inmunidad directamente mediante secreci\u00f3n de linfopoietina t\u00edmica del estroma del epitelio de la mucosa (TSLP). factor clave en la diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas CD11b+ y que favorece la producci\u00f3n de citocinas inductoras de IgA. tipo APRIL, BAFF, IL-8 y TGF-\u03b2. De estas, destaca la IL-8 y de la cual principalmente la estimulaci\u00f3n de TSLP depende y que se induzca la producci\u00f3n de IgA en microambientes mucosos. Lo anterior encuentra sustento en el hallazgo de TSLP ex\u00f3gena que promueve <em>in vitro<\/em> la producci\u00f3n de IgA en cultivo de c\u00e9lulas DC-B y que responde a la estimulaci\u00f3n de IL-6 que resulta en un aumento ulterior de IgA (Joo<em> et al.<\/em> 2017). La TSLP producida por las c\u00e9lulas dendr\u00edticas de las mucosas, sugiere una activaci\u00f3n directa del sistema inmune adaptativo, tanto de tipo aut\u00f3crino en el propio sitio de inducci\u00f3n y luego adem\u00e1s que asiste a producir respuestas ant\u00edgeno espec\u00edficas de la IgA, de tipo humoral. Sub-lineajes de c\u00e9lulas dendr\u00edticas, tales como CCR5+CCR6+ DCs nasales or TLR5+ DCs en la l\u00e1mina propia de la mucosa instestinal, se han identifcado involucradas en inducci\u00f3n de producci\u00f3n de IgA luego de inmunizaci\u00f3n o de estimulaci\u00f3n bacteriana nasal, adem\u00e1s que otros factores producidos adicionalmente por las DCs o c\u00e9lulas B, pueden tambi\u00e9n estimular la producci\u00f3n de IgA mediada por la TSLP (Uematsu<em> et al.<\/em> 2008; Fukuyama<em> et al.<\/em> 2013). Estudios <em>in vivo<\/em> han dilucidado mecanismos espec\u00edficos de la TSLP, mediante la estimulaci\u00f3n en ratones con la proteina A de superficie de neumococo, para la diferenciaci\u00f3n de c\u00e9lulas dentr\u00edticas CD1b+ en la l\u00e1mina propia mucosa nasal, incitando las defensas t\u00f3picas con producci\u00f3n de citocinas favorecedoras de la producci\u00f3n de IgA, tales como APRIL, BAFF, IL-6, y TGF-b y de c\u00f3mo la presencia en el microambiente de IL-6, aumenta la defensa antiviral (Joo<em> et al.<\/em> 2016). Polisac\u00e1ridos como los glucanos, dextrano, inulina (fructanos), sean originados de plantas que de microrganismos, han demostrado que logran estimular sea la inmunidad por anticuerpos, que la inmunidad celular (Petrovsky, N. and Cooper, P. D. 2011). Digno de menci\u00f3n al respecto, es la constataci\u00f3n de que sujetos asintom\u00e1ticos con COVID-19 muestran un aumento de las DCs plasmacitoides en la sangre (Severa et al. 2021). Las c\u00e9lulas dendr\u00edticas plasmacitoides, son mediadoras de inmunidad viral cuando detectan la presencia de \u00e1cidos nucl\u00e9icos virales y responden mediante la secreci\u00f3n de IFN I (Gilliet, Cao and Liu 2008). Por el contrario, se encuentran marcadamente disminuidas o est\u00e1n ausentes del todo en sujetos con COVID grave (Zingaropoli<em> et al.<\/em> 2021).<\/p>\n<p>Los productos de degradaci\u00f3n lisosomal m\u00e1s recientemente han sido reconocidos por ser presentados mediante el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II a los linfocitos CD4+ T y son estas c\u00e9lulas auxiliares precisamente las que orquestan la respuesta inmune espec\u00edfica <span class=\"tm8\">(Tall\u00f3czy, Jiang, &amp; Virgin 2002). La autofagia dirige los pat\u00f3genos hacia los autofagosomas para luego ser fusionados con los lisosomas <\/span><span class=\"tm7\">(Gutierrez, Master, &amp; Singh 2004)<\/span><span class=\"tm7\">(Nakagawa, Amano, &amp; Mizushima 2004) <\/span><span class=\"tm7\">(Birmingham, Smith, &amp; Bakowski 2006). De manera que los ep\u00edtopes de los pat\u00f3genos como los ant\u00edgenos intracelulares pueden hacer contacto con las mol\u00e9culas MHC clase II <\/span><span class=\"tm7\">(Nimmerjahn, Milosevic, &amp; Behrends 2003) <\/span><span class=\"tm7\">(Dengjel et al. 2005) <\/span><span class=\"tm7\">(Paludan, Schmid, &amp; Landthaler 2005) <\/span><span class=\"tm7\"> (Zhou, Li, &amp; Lin 2005). No es de sorprenderse por ello que las v\u00edas autof\u00e1gicas tengan capacidad inmunog\u00e9nica. Adem\u00e1s de su papel en la inmunidad innata, la autofagia alerta al sistema inmune adaptativo sobre pat\u00f3genos detectados y presentados por las c\u00e9lulas dendr\u00edticas para la degradaci\u00f3n lisosomal y para activar, en a\u00f1adidura, la inmunog\u00e9nesis adaptativa.<\/span><\/p>\n<p>Otras fuentes describen una presentaci\u00f3n prolongada de ant\u00edgenos mediante un proceso autof\u00e1gico aut\u00f3ctono. Funciona con revestimiento del fagosoma con la prote\u00edna LC3 y por el cual el complejo MCH-II\/ant\u00edgeno queda marcado para la presentaci\u00f3n prolongada. De manera que sale a la luz que la autofagia posee sus mecanismos propios de presentaci\u00f3n <span class=\"tm7\">(Romao, Gasser, &amp; Becker 2013)<\/span>.<\/p>\n<h3><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Ingrediente_complementario\"><\/span>Ingrediente complementario<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n<p>El xilitol es un poliol conocido como un sustituto de la sucrosa desde 1960 y tambi\u00e9n extensivamente usado en el cuidado bucal, con poder demostrado de prevenir caries en vista de su efecto antibacteriano. Igualmente ha sido usado en otorrinolaringolog\u00eda como un espray nasal para el tratamiento de rinosinusitis y prevenci\u00f3n de otitis media en ni\u00f1os (Sakallio\u011flu, G\u00fcven\u00e7 and Cingi 2014; Lin<em> et al.<\/em> 2017). Existe evidencia in vitro y en modelos de animales de acci\u00f3n antiviral en virus respiratorio sinticial (Xu<em> et al.<\/em> 2016). Recientemente en estudios <em>in vitro<\/em> sobre una combinaci\u00f3n de carragenina iota y xilitol para inhibir el SARS-CoV-2 en cultivos de c\u00e9lulas Vero, las muestras de controles con xilitol \u00fanicamente, mostraron poseer poder antiviral contra este virus (Xu<em> et al.<\/em> 2016).<\/p>\n<h3><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Glicobiologia_en_accion\"><\/span>Glicobiolog\u00eda en acci\u00f3n<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n<p>El aborde glicobiol\u00f3gico de BioAcyl Corp en la preparaci\u00f3n de las intervenciones naso y orofar\u00edngeas en prevenir y tratar retos respiratorios altos, es \u00fanico. Adem\u00e1s de lo arriba expuesto, es necesario considerar que las interacciones que ocurren entre el medioambiente, la microbiota que convive con los humanos y el aparato inmunol\u00f3gico, son muy complejas y que constan de diferentes modalidades: sea protectiva (contra pat\u00f3genos) que admisiva (soporta los mutualistas), la cual hace posible nuestra convivencia en la bioesfera. Tales interrelaciones, llevan al frente ciertos monosac\u00e1ridos comol-fucosea(Fuc), mannosa (Man), galactosa (Gal) y cietros \u00e1cidos si\u00e1licos y que forman los patrones mediante los cuales se comunican procariotas con eucariotas. Los patrones que miman el ambiente del hospedero por parte de los comensales o alimentos, hacen posible la tolerancia y los que difieren, contrariamente desencadenan los procesos inmunol\u00f3gicos de protecci\u00f3n (Kononova<em> et al.<\/em> 2021). La primera l\u00ednea de contacto de tales interrelaciones, se ubica en las mucosas. Por tal raz\u00f3n, no extra\u00f1a que formulaciones con base en glicanos, puedan tener el alcance de estimular respuestas immunol\u00f3gicas, tanto innatas como adaptativas. Siguiendo tal l\u00ednea de pensamiento, Rhinactil y Periactil Complete, ofrecen una gama de posibilidades de protecci\u00f3n de retos respiratorios altos de ampio espectro y que es altamente eficaz, sin que exista el riesgo de experimentar efectos secundarios. Destaca la mucoadherencia que se obtiene con ambos productos y que se acrecienta durante el lapso de la aplicaci\u00f3n, el cual se ha comprobado se extiende por &gt;12hrs y especialmente en la mucosa nasofar\u00edngea, donde la tendencia a escurrir de sustancias extra\u00f1as y aclarar es notoria, por la acci\u00f3n mucociliar. Aparte de los argumentos que soportan la protecci\u00f3n que confiere el Rhinactil, est\u00e1 el hecho singular de que es un excelente dilatador de las fosas nasales, por s\u00ed mismo.<\/p>\n<h3><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Referencias\"><\/span>Referencias<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n<p>Afkhami, S. et al. (2022) \u201cRespiratory mucosal delivery of next-generation COVID-19 vaccine provides robust protection against both ancestral and variant strains of SARS-CoV-2, Cell. doi: 10.1016\/j.cell.2022.02.005.<\/p>\n<p class=\"tm7\"><span class=\"tm8\">Bankvall, M., Jontell, M., Wold, A. &amp; others (2018) Tissue-specific Differences in Immune Cell Subsets Located in the Naso-oropharyngeal-associated Lymphoid Tissues. <\/span><em><span class=\"tm9\">Scand. J. Immunol.<\/span><\/em><span class=\"tm8\"> 87 15\u201427.<\/span><\/p>\n<p class=\"tm7\"><span class=\"tm8\">Brandtzaeg, P. 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