{"id":2164,"date":"2026-02-20T16:59:07","date_gmt":"2026-02-20T22:59:07","guid":{"rendered":"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/?p=2164"},"modified":"2026-02-20T17:03:01","modified_gmt":"2026-02-20T23:03:01","slug":"microambientes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2026\/02\/20\/microambientes\/","title":{"rendered":"Microambientes, pH, control redox, bioenerg\u00e9tica y fenotipos intermedios"},"content":{"rendered":"\n<div id=\"ez-toc-container\" class=\"ez-toc-v2_0_82_2 counter-hierarchy ez-toc-counter ez-toc-grey ez-toc-container-direction\">\n<div class=\"ez-toc-title-container\">\n<p class=\"ez-toc-title\" style=\"cursor:inherit\">Tabla de Contenido<\/p>\n<span class=\"ez-toc-title-toggle\"><a href=\"#\" class=\"ez-toc-pull-right ez-toc-btn ez-toc-btn-xs ez-toc-btn-default ez-toc-toggle\" aria-label=\"Alternar tabla de contenidos\"><span class=\"ez-toc-js-icon-con\"><span class=\"\"><span class=\"eztoc-hide\" style=\"display:none;\">Toggle<\/span><span class=\"ez-toc-icon-toggle-span\"><svg style=\"fill: #999;color:#999\" xmlns=\"http:\/\/www.w3.org\/2000\/svg\" class=\"list-377408\" width=\"20px\" height=\"20px\" viewBox=\"0 0 24 24\" fill=\"none\"><path d=\"M6 6H4v2h2V6zm14 0H8v2h12V6zM4 11h2v2H4v-2zm16 0H8v2h12v-2zM4 16h2v2H4v-2zm16 0H8v2h12v-2z\" fill=\"currentColor\"><\/path><\/svg><svg style=\"fill: #999;color:#999\" class=\"arrow-unsorted-368013\" xmlns=\"http:\/\/www.w3.org\/2000\/svg\" width=\"10px\" height=\"10px\" viewBox=\"0 0 24 24\" version=\"1.2\" baseProfile=\"tiny\"><path d=\"M18.2 9.3l-6.2-6.3-6.2 6.3c-.2.2-.3.4-.3.7s.1.5.3.7c.2.2.4.3.7.3h11c.3 0 .5-.1.7-.3.2-.2.3-.5.3-.7s-.1-.5-.3-.7zM5.8 14.7l6.2 6.3 6.2-6.3c.2-.2.3-.5.3-.7s-.1-.5-.3-.7c-.2-.2-.4-.3-.7-.3h-11c-.3 0-.5.1-.7.3-.2.2-.3.5-.3.7s.1.5.3.7z\"\/><\/svg><\/span><\/span><\/span><\/a><\/span><\/div>\n<nav><ul class='ez-toc-list ez-toc-list-level-1 ' ><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-1\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2026\/02\/20\/microambientes\/#%C2%BFComo_lo_inmaterial_se_convirtio_en_vida\" >\u00bfC\u00f3mo lo inmaterial se convirti\u00f3 en vida?<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-2\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2026\/02\/20\/microambientes\/#Memoria_metabolica_celular\" >Memoria metab\u00f3lica celular.<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-3\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2026\/02\/20\/microambientes\/#La_estructura_metabolica_celular_CMS_y_estado_del_microambiente\" >La estructura metab\u00f3lica celular (CMS) y estado del microambiente<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-4\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2026\/02\/20\/microambientes\/#Propiedades_de_redes_y_tipos\" >Propiedades de redes y tipos.<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-5\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2026\/02\/20\/microambientes\/#Fenotipos_Intermedios\" >Fenotipos Intermedios<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-6\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2026\/02\/20\/microambientes\/#Informacion_biologica\" >Informaci\u00f3n biol\u00f3gica<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-7\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2026\/02\/20\/microambientes\/#Informacion_biologica_y_enfermedad\" >Informaci\u00f3n biol\u00f3gica y enfermedad<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-8\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2026\/02\/20\/microambientes\/#Senalizacion_inflamatoria_y_homeostasis\" >Se\u00f1alizaci\u00f3n inflamatoria y homeostasis<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-9\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2026\/02\/20\/microambientes\/#Evolucion_de_la_enfermedad_cuando_existe_componente_inflamatorio_cronico\" >Evoluci\u00f3n de la enfermedad cuando existe componente inflamatorio cr\u00f3nico<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-10\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2026\/02\/20\/microambientes\/#Farmacologia_revisitada\" >Farmacolog\u00eda revisitada<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-3'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-11\" href=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/2026\/02\/20\/microambientes\/#Hacia_intervenciones_homeoadaptativas\" >Hacia intervenciones homeoadaptativas<\/a><\/li><\/ul><\/nav><\/div>\n<h3 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"%C2%BFComo_lo_inmaterial_se_convirtio_en_vida\"><\/span>\u00bfC\u00f3mo lo inmaterial se convirti\u00f3 en vida?<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n\n\n\n<p>La vida dio inicio cuando proto-c\u00e9lulas en fuentes hidrotermales alcalinas oce\u00e1nicas, dominaron la producci\u00f3n y acumulaci\u00f3n de energ\u00eda por transporte de electrones en cadena, apartando gradientes i\u00f3nicos al trav\u00e9s de proto-membranas suficientemente esta\u00f1as y as\u00ed lograr independizarse de los gradientes geoqu\u00edmicos provistos por las fuentes. Lo anterior implic\u00f3 la creaci\u00f3n de un microambiente con un flujo de energ\u00eda suficientemente alta (entalp\u00eda) que mantuviera un estado de entrop\u00eda bajo. El estado de entrop\u00eda bajo de los c\u00e9lulas vivientes, requiere de un decremento ulterior del flujo ent\u00e1lpico para mantener un intercambio negativo de energ\u00eda libre(\u0394G = \u0394H \u2013 T\u0394S), solamente sostenible bajo provisi\u00f3n constante de alta energ\u00eda. Pero al generar, y lograr conservar su propia bioenerg\u00eda, las proto-c\u00e9lulas pudieron desvincularse de las fuentes y volverse aut\u00f3nomas. Si bien universalmente, las \u00fanicas formas de proveerse de bioenerg\u00e9tica apta para fijar carbono, crear biomasa y prosperar como seres aut\u00f3nomos, lo es primero por acoplamiento de la sintasa ATP a la proto-membrana mediante y la captura de la energ\u00eda liberada durante la respiraci\u00f3n celular por oxidaci\u00f3n fosforilativa, y en segundo lugar la fosforilaci\u00f3n de substratos externos para la conversi\u00f3n de la ADP en ATP, durante la cat\u00e1lisis de una reacci\u00f3n fuertemente exerg\u00f3nica y gradientes dependientes en la bifurcaci\u00f3n de electrones basada en flavina, en tercer lugar (Sousa, Thiergart, Landan, Nelson-Sathi, Pereira, Allen, Lane, &amp; Martin, 2013). Pero al evolucionar, las c\u00e9lulas lograron no solamente almacenar suficiente energ\u00eda mediante gradientes i\u00f3nicos (quimiosm\u00f3tico=fuerza proto-motriz) al trav\u00e9s de membranas, pero tambi\u00e9n del mismo proceso, reutilizar el potencial el\u00e9ctrico del espacio intermembranoso para convertir la ADP en ATP, y la reconversi\u00f3n de la energ\u00eda el\u00e9ctrica a energ\u00eda qu\u00edmica incorporando la generaci\u00f3n de gradiente de protones basada en quinonas y la conversi\u00f3n por fosforilaci\u00f3n de substratos, adaptada al suministro interno de substratos. Este mecanismo bioenerg\u00e9tico \u2012tan universal como el c\u00f3digo gen\u00e9tico (Lane &amp; Martin, 2012)\u2012 que permite la conservaci\u00f3n de energ\u00eda, se ajust\u00f3 de maravilla a la complejidad que es inmanente a la vida de seres complejos dotados de funciones multidimensionales. El intercambio (Redox) logra sincronizar y armonizar, en el seno de un sistema biol\u00f3gico multiestratificado, desde el microambiente celular, al intercelular y el intercambio interno en \u00f3rganos y finalmente, integrar el metabolismo a nivel organ\u00edsmico. No solamente, est\u00e1 tambi\u00e9n dotado de una faceta adaptativa, la cual responde a variaciones de O<sub>2<\/sub>, la luz, oscuridad y espacio-temporales (ritmos circadianos). Adem\u00e1s se adapta a est\u00edmulos estresantes externos. Es decir, la qu\u00edmica redox es vers\u00e1til y adem\u00e1s de ser apta para darle cabida a modificaciones estructurales biol\u00f3gicas, asimismo responde a cambios ambientales (Jones &amp; Sies, 2015). Son modificaciones que, adem\u00e1s de estructurar membranas, conducen al desarrollo de ves\u00edculas, vacuolas y organelas en los seres evolucionados. Es la bioqu\u00edmica de los seres vivos y muy diferente a la qu\u00edmica de los objetos inanimados; si bien ambas utilizan muchos elementos en com\u00fan, incluyendo en el lado biol\u00f3gico hasta metales e inorg\u00e1nicos, como Fe, Cu, Zn, Mb, Mn, Tn, Se.<\/p>\n\n\n\n<p>El gradiente quimiosm\u00f3tico parece haber nacido, al haberse configurado el ancestro eucari\u00f3tico com\u00fan de una simbiosis entre un hospedero estricto-dependiente en hidr\u00f3geno (<em>archaebacterium<\/em>) y un simbionte productor y liberador de hidr\u00f3geno como producto de desecho de metabolismo anaer\u00f3bico heterotr\u00f3fico (<em>eubacteriun<\/em>), estrechamente ligado a hidr\u00f3geno. Esta teor\u00eda de (Martin &amp; M\u00fcller, 1998) es congruente con los postulados de la teor\u00eda quimiosm\u00f3tica P. Mitchell, por cuanto esta asume que el gradiente se acumula en el espacio intermembranoso de las mitocondrias, alimentado por la fosforilaci\u00f3n oxidativa dependiente de la s\u00edntesis de ATP la cual bombea los protones desde la membrana interna en la matriz, al espacio referido. Cuatro protones son extruidos por los complejos I y IV y 2 por el complejo II de la cadena respiratoria transportadora de electrones y luego en la catalizaci\u00f3n por la sintasa ATP de ADP a ATP, 3 protones son devueltos a la matriz: De manera que se forma un \u0394pH de microambiente alcalino en la matriz y otro \u00e1cido en el espacio intermembranoso. El aumento del diferencial es conducente a mayor producci\u00f3n de ATP. Cuando las membranas evolucionaron a no permeables, el bombeo de protones emergi\u00f3 y acompa\u00f1ado necesariamente por energ\u00e9tica de antiportadores de Na<sup>+<\/sup>, mecanismo que permiti\u00f3 mantener el gradiente quimiosm\u00f3tico y evitar la estabilizaci\u00f3n i\u00f3nica del citosol con el ambiente, gracias al desarrollo de un antiportador capaz de transducir el gradiente geoqu\u00edmico (H<sup>+<\/sup>) en uno bioqu\u00edmico (Na<sup>+<\/sup>), y que selectivamente expulsara Na<sup>+ <\/sup>del citosol hacia el exterior. Lo anterior junto con la hiperpolarizaci\u00f3n de la membrana, el mantenimiento del pHi y el balance extra\/intracelular de iones y protones. Precisamente esta segregaci\u00f3n en compartimentos y las diferencias de potencial que se generan entre ellos, son las caracter\u00edsticas que les permite a los eucariotas, proveerse aut\u00f3nomamente de la energ\u00eda necesaria para el desenvolvimiento, se\u00f1alizaci\u00f3n y el mantenimiento de la vida.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-1.png\" alt=\"\" class=\"wp-image-622\"\/><\/figure>\n\n\n\n<p>Entrelazamiento entre ATP\/ADP, pHi y el potencial de membrana Vm. El intercambiador sodio-prot\u00f3n (NHE-1) extruye un prot\u00f3n en contra de un i\u00f3n de sodio (Na+). El intercambiador electrog\u00e9nico sodio-potasio (NaK-ATPase), consumidor importante de ATP en eucariotas, extruye 3 sodios (Na+) del citosol contra 2 potasios (K+) que ingresan al citosol y crea la hiperpolarizaci\u00f3n de la membrana celular. El \u0394pHi entre la matriz de la mitocondria (ver texto) y el espacio intermembranoso, mediante la fuerza proto-motriz, impulsa la s\u00edntesis de ATP.<\/p>\n\n\n\n<p>La presencia de un ciclo redox en el seno del ciclo celular y la marcada susceptibilidad al pHi en cada punto de verificaci\u00f3n, que permite el avance del proceso a cada fase sucesiva, se\u00f1ala que un determinado microambiente vigila que paulatinamente se hayan cumplido las condiciones aptas para la progresi\u00f3n, hacia la mitosis. <img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-2.jpeg\"><\/p>\n\n\n\n<p>La mitosis es comunmente descrita como un evento catastr\u00f3fico, donde para satisfacer la demanda energ\u00e9tica, la despolimerizaci\u00f3n microtubular y el operar de las bombas ATP-dependientes, queman el ATP por hidr\u00f3lisis. Eso disminuye la relaci\u00f3n ATP\/ADP. Al mismo tiempo el pHi disminuye y se estanca por su periodo m\u00e1s extenso en c\u00e9lulas inactivas, fase G0. No existen datos de la relaci\u00f3n redox NAD+\/NADH y NADP+\/NADPH durante la mitosis. En la fase G1 temprana, el aumento de glic\u00f3lisis refleja transitoriamente un pHi \u00e1cido antes de que el citosol se alcalinice. Se asume que esto es debido a s\u00edntesis de lactato. La enzima lactato dehidrogenasa cataliza la conversi\u00f3n a \u00e1cido l\u00e1ctico mediante la utilizaci\u00f3n de NADH como coenzima. La relaci\u00f3n NAD+\/NADH es alta en G1 y disminuye luego, para alcanzar su valor m\u00ednimo duratnte la fase S. La necesidad de s\u00edntesis de \u00e1cidos nucl\u00e9icos durante esta fase y el consumo de NADPH para la reducci\u00f3n a especies ROS-reducidas, induce la entrada al ciclo celular y aumenta el sendero de fosfato de pentosa (PPP), mediante aumento de NADP+\/NADPH en la fase S. Durante esta fase la acidificaci\u00f3n del citosol, probablemente debida a glutaminolisis, se topa con mitocondrias en estado de hiperperfusi\u00f3n durante s\u00edntesis de ATP. La s\u00edntesis de histonas que depende de NAD+, tiende a dismunuir la NAD+\/NADH. En la fase G2, sea la ATP y el pHi alcanzan su nivel m\u00e1ximo y el consumo de NADPH durante la s\u00edntesis de \u00e1cidos grasos, aumenta la NADP+\/NADPH. Lo anterior es debido al aumento de transbordamiento de malato\/citrato, lo que permite la s\u00edntesis de NAD+, por la conversion de oxalacetato a malato.<\/p>\n\n\n\n<p>De lo expuesto resulta evidente que la qu\u00edmica que da forma a seres aut\u00f3nomos los cuales desaf\u00edan las leyes de la termodin\u00e1mica y que operan sistemas abiertos y estables lejos de equilibrio, son dependientes de ese potencial quimiosm\u00f3tico y que el mantenimiento de un nivel m\u00ednimo del potencial, es capital para su sobrevivencia. De hecho, si el potencial disminuye por debajo de un cierto nivel, la c\u00e9lula arriesga de entrar en el proceso de necrosis. Mientras que para la muerte programada o apoptosis, el nivel intracelular de ATP se sostiene relativamente alto. Lo \u00faltimo resulta l\u00f3gico, visto y considerado que, la apoptosis no entra en juego en presencia de da\u00f1o celular o estr\u00e9s \u00fanicamente, sino que interviene como parte de la regulaci\u00f3n del desarrollo y la morfog\u00e9nesis normal (el no excedente de c\u00e9lulas en la formaci\u00f3n) (Nikoletopoulou, Markaki, Palikaras, &amp; Tavernarakis, 2013).<\/p>\n\n\n\n<p>Ha sido corroborado mediante experimentos (Ataullakhanov &amp; Vitvitsky, 2002), (\u00d6zalp, Pedersen, Nielsen, &amp; Olsen, 2010), (Ytting, Fuglsang, Kalervo Hiltunen, Kastaniotis, \u00d6zalp, Nielsen, &amp; Olsen, 2012) que, funcionalmente es m\u00e1s importante la relaci\u00f3n ATP, ADP y AMP que no la concentraci\u00f3n absoluta de ATP. La \u00abcarga energ\u00e9tica\u00bb del sistema de adenilato, definida como AEC \u200a=\u200a ([ATP] +0.5[ADP])\/([ATP] + [ADP] + [AMP]), es un par\u00e1metro b\u00e1sico que refleja el estado buferizado de las reservas energ\u00e9ticas de las c\u00e9lulas. Propuesto por Atkinson en 1967, es un \u00edndice en escala entre 0 y 1. Cuando la charca de nucle\u00f3tidos es en la forma de AMP, el AEC es cero y el sistema est\u00e1 descargado completamente (concentraci\u00f3n 0 de ATP y ADP). Cuando es solo de ADP, la carga es 0.5. Si toda la charca de nucle\u00f3tidos fuera en ATP, la carga es 1. Las enzimas que utilizan ATP, son inhibidas por ADP o AMP, respondien con con curvas de alta pendiente en velocidad seg\u00fan la carga, igual como responden enzimas reguladas por substrato y sin sitios m\u00faltiples de enlace cooperativo.<\/p>\n\n\n\n<p>Desde la primera corroboraci\u00f3n experimental de la ecuaci\u00f3n, ha sido evidente que m\u00faltiples organimos en condiciones \u00f3ptimas de crecimiento mantienen valores AEC, entre AEC=0.7 y AEC=0.95, en muchos casos con estabilizaci\u00f3n en 0.9. Como se dijo, este valor es el resultado del poder b\u00fafer de la triada ATP, ADP y AMP (o la alternativa de cada proceso en usar GTP, UTP, TTP o CTP selectivamente e individualmente variando la charca de nucle\u00f3tido trifosfatado) ya que se observan fluctuaciones marcadas en la concentraci\u00f3n de cada nucle\u00f3tido separadamente. Atkinson y coautores, concluyeron que para los valores del AEC referidos, la mayor\u00eda de la reacciones productoras de ATP se encuentran en balance con las que son counsumidoras de ATP. En condiciones desfavorables si el AEC decae por debajo de los valores determinados, se induce la muerte celular (Atkinson &amp; Walton, 1967)(Atkinson &amp; Walton, n.d.).<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-3.jpeg\" alt=\"\" class=\"wp-image-624\"\/><\/figure>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Memoria_metabolica_celular\"><\/span><strong>Memoria metab\u00f3lica celular.<\/strong><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n\n\n\n<p><strong>(A) <\/strong>Din\u00e1mica tipo atractivo<strong>&#8211;<\/strong>Hopfield-simil puede emerger en las redes metab\u00f3licas. Tienen la capacidad de almacenar los patrones catal\u00edticos funcionales y que posteriormente pueden ser accesados ante un est\u00edmulo apropiado. La din\u00e1mica metab\u00f3lica almacenada es estable y funge como memoria a largo plazo. La informaci\u00f3n espec\u00edfica puede ser tranferida a los procesos enzim\u00e1ticos pos-translacionales y la modulaci\u00f3n covalente de los mismos. De manera que la informaci\u00f3n funcional almacenada y derivada de procesos catal\u00edticos, puede ser luego incrustada para moldear marcas moleculares estructurales. <strong>(B)<\/strong> Entre el ambiente extracelular y el DNA, la estructura metab\u00f3lica celular (CMS), un sistema de procesamiento descentralizado de informaci\u00f3n con capacidad de almacenar memoria metab\u00f3lica, establece un intercambio inform\u00e1tico entre estas. El CMS genera perif\u00e9ricamente instrucciones bioqu\u00edmicas en manojos, que modulan a cada actividad enzim\u00e1tica en particular seg\u00fan las se\u00f1ales externas que percibe para auto-regularse y, simult\u00e1neamente adaptarse al medioambiente externo. Env\u00eda adicionalmente y hacia el n\u00facleo, un flujo de se\u00f1ales moleculares a la red metab\u00f3lica asociada al DNA, el cual gobierna el sistema de informaci\u00f3n transcripcional. Esos flujos permiten precisi\u00f3n en la expresi\u00f3n gen\u00e9tica y s\u00edntesis de polip\u00e9ptidos requeridos para el mantenimiento del brazo adaptativo del CMS. Ambos sistemas de informaci\u00f3n, se coordinan para modular el desarrollo fisiol\u00f3gico celular. <strong>I:<\/strong> flujo regulatorio del sistema transcripcional. <strong>II:<\/strong> reposici\u00f3n de polip\u00e9ptidos. <strong>TS:<\/strong> sistema transcripcional. La <strong>red CMS<\/strong> est\u00e1 representada: <strong>C\u00edrculos rojos:<\/strong> meollo metab\u00f3lico estable; <strong>C\u00edrculos verdes;<\/strong> procesos intermitentes de encendido\/apagado. (De la Fuente, 2015).<\/p>\n\n\n\n<p>Definido en t\u00e9rminos generales, el metabolismo es la suma de procesos bioqu\u00edmicos en los seres vivientes que produce o consume energ\u00eda. La cuant\u00eda de esos procesos es gigantesca y consta de 8700 reacciones y 16000 metabolitos; los cuales se encuentran anotados en la biblioteca de Genes y Genomas de Kyoto (<a href=\"http:\/\/www.genome.jp\/kegg\/pathway.html\">http:\/\/www.genome.jp\/kegg\/pathway.html<\/a>). Puede describirse de manera simplificada, como el conjunto de nutrientes abundantes, tales como carbohidratos, \u00e1cidos grasos y amino \u00e1cidos, que son esenciales para la homeoestasis energ\u00e9tica y la s\u00edntesis macromolecular en humanos. Funcionalmente puede se dividido en 3 clases: las reacciones que sintetizan mol\u00e9culas simples y las polimerizan en macromol\u00e9culas complejas (anabolismo); las que degradan las macrom\u00f3culas para liberar energ\u00eda (catabolismo); y las que ayudan a eliminar residuos t\u00f3xicos producidos por las dos primeras clases. Es vital, en vista de que provee la fuente de energ\u00eda que le permite a los seres vivientes resistir el \u00edmpetu termodin\u00e1mico de degradar en entrop\u00eda y mantenerse lejos de equilibrio, lo que les permite conservar y estabilizar as\u00ed, su vitalidad (DeBerardinis &amp; Thompson, 2012).<\/p>\n\n\n\n<p>La integraci\u00f3n de senderos bioqu\u00edmicos en la respuesta celular a los factores de crecimiento, es un buen ejemplo de lo anterior. Los factores de crecimiento estimulan la transducci\u00f3n del sendero fosfoinositol 3&#8217;cinasa (PI3K)\/Akt\/Diana de rapamicina en c\u00e9lulas de mam\u00edfero. La activaci\u00f3n de este sendero y otros, altera el estado de fosforliaci\u00f3n de elementos que en conjunto coordinan las funciones celulares que culminan en la divisi\u00f3n celular. Pero una transici\u00f3n exitosa de estado de reposo a crecimiento celular, ocurre solamente si el metabolismo es reprogramado para abastecer la demanda aumentada que la proliferaci\u00f3n celular demanda. De manera que el estado metab\u00f3lico, debe de econtrarse en estado permisivo para el crecimiento celular (Lum, Bauer, Kong, Harris, Li, Lindsten, &amp; Thompson, 2005). En el caso espec\u00edfico de PI3K\/Akt\/mTOR, se estimula una capataci\u00f3n r\u00e1pida de nutrientes esenciales y su respectiva asignaci\u00f3n anab\u00f3lica y catab\u00f3lica, para contar con la energ\u00eda que conlleve a la formaci\u00f3n de macromol\u00e9culas (Gibbons, Abraham, &amp; Yu, 2009). La interrupci\u00f3n de dicha captaci\u00f3n, torna al factor de crecimiento inefectivo.<\/p>\n\n\n\n<p>De manera que la noci\u00f3n hasta ahora aceptada, en cuanto a que el estado regulatorio celular guiado por factores transcripcionales predomina sobre el estado metab\u00f3lico, cambia visto desde la perspectiva de biolog\u00eda de sistemas, de los conceptos de bioenerg\u00e9ticca y de flujo de informaci\u00f3n; al dar debida cuenta del retorno de retroinformaci\u00f3n que el estado metab\u00f3lico genera y perfectamente apta, de gravitar rec\u00edprocamente sobre la transcripci\u00f3n. La apreciaci\u00f3n de esta reciprocidad, es necesaria para comprender muchos aspectos de investigaci\u00f3n biol\u00f3gica hasta ahora insolutos. No es aceptable seguir considerando el metabolismo como un proceso auto-regulado e independiente de los otros sistemas biol\u00f3gicos. M\u00e1s bien, el metabolismo impacta, o es virtualmente impactado por cada otro proceso molecular. No es de sorprenderse, los aspectos fundamentales del metabolismo energ\u00e9tico est\u00e1n altamente conservados y anteceden a los aspectos relacionados con la organizaci\u00f3n compleja de los seres muticelulares; organizaci\u00f3n que surgi\u00f3 mucho tiempo despu\u00e9s de los procesos fundamentales. Es m\u00e1s, no ser\u00eda posible la estructuraci\u00f3n molecular sin el flujo de informaci\u00f3n funcional derivado de procesos catal\u00edticos, estructuraci\u00f3n sobre la cual se fundamenta la organizaci\u00f3n mayor y la entrada en escena de la transcripci\u00f3n y la transducci\u00f3n; carater\u00edstica en los seres multicelulares en estado de homeoestasis.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"La_estructura_metabolica_celular_CMS_y_estado_del_microambiente\"><\/span>La estructura metab\u00f3lica celular (CMS) y estado del microambiente<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n\n\n\n<p>Seguir en el enfoque de tratar de hallar intervenciones que corrijan disfuncionalidades de seres formados por 3.72 \u00d7 10<sup>13<\/sup> de unidades celulares que dependen de un tenor bioenerg\u00e9tico primordial para mantenerse vitales y que adem\u00e1s, constituyen redes de comunicaci\u00f3n para transmitir y procesar informaci\u00f3n entre ellas que les permite tomar decisiones, no puede m\u00e1s que llevar a resultados parciales y fallidos cuando se destima esa realidad. Si se considera que en dicha vitalidad interviene un flujo inform\u00e1tico metab\u00f3lico primordial como medio de comunicaci\u00f3n y el cual impacta rec\u00edprocamenteal n\u00facleo y los genes de cada c\u00e9lula, es evidente que dichos factores deben de ser tomados en cuenta para dise\u00f1ar intervenciones que restablezcan el estado previo y no limitarse a se\u00f1alizaciones de ligando-receptor \u00fanicamente, sin tomar en cuenta que dicha informaci\u00f3n necesita de un lugar propicio (topolog\u00eda del microambiente) para que fluya. Al flujo de informaci\u00f3n metab\u00f3lico primordial hay que agregar, el est\u00edmulo de la misma c\u00e9lula aut\u00f3crino, la comunicaci\u00f3n f\u00edsica entre c\u00e9lulas, est\u00edmulos secretados de c\u00e9lulas cercanas o lejanas de \u00f3rganos distintos, factores prot\u00e9icos secretados como factores de crecimiento, citocinas (West, McCuaig, Franchini, &amp; Powrie, 2015), quimiocinas, canales i\u00f3nicos, metabolitos (Lyssiotis &amp; Kimmelman, 2017) y ves\u00edculas extracelulares (Becker, Thakur, Weiss, Kim, Peinado, &amp; Lyden, 2016), sin olvidarse de la condici\u00f3n fisiol\u00f3gica del microambiente, como las condiciones f\u00edsicas y bioqu\u00edmicas de la matriz extracelular, el pH, el H<sub>e<\/sub>, el nivel de ox\u00edgeno (hipoxia) y de los nutrientes (deprivaci\u00f3n energ\u00e9tica). Son todos factores a los cuales las c\u00e9lulas responden para inducir el comportamiento celular congruente con el cumplimiento de las funciones biol\u00f3gicas complejas, que son propias de los tejidos. El conjunto de las interacciones funcionales relevantes que permiten la distribuci\u00f3n de dicha informaci\u00f3n a multi-escala din\u00e1mica en tejidos humanos puede ser definida como \u00abinteractoma\u00bb.<\/p>\n\n\n\n<p>Para visualizar mediante herramientas matem\u00e1ticas la complejidad del interactoma y conocer los fenotipos que a la postre se manifiesta en los individuos, con el fin de relacionar los procesos subyacentes y sus disfunciones y sacar deducciones \u00fatiles, las simplificaciones que caracterizan a la ciencia de redes, han constitiudo la manera pr\u00e1ctica de ver con mayor claridad dentro del contexto de una complejidad que de otra manera, es abrumadora. El progreso cient\u00edfico de las \u00faltimas 2 d\u00e9cadas basado sobre estudios gen\u00e9ticos (an\u00e1lisis de vinculaci\u00f3n y GWAS(genome-wide association studies), de las plataformas de cribado de alto redimiento\u2014an\u00e1lisis OMICS (secuenciaci\u00f3n gen\u00f3mica, an\u00e1lisis de expresi\u00f3n transcripcional, an\u00e1lisis protein\u00f3micos, etc), de estudios bioqu\u00edmicos (metabalomicos), junto con datos moleculares, celulares, fisiol\u00f3gicos y cl\u00ednicos han puesto al alcance la informaci\u00f3n necesaria que permite dise\u00f1ar tales simplicaciones. No obstante, el cuerpo de datos comprende: ~25000 genes encodificadores de prote\u00ednas, ~1000 metabolitos, y un n\u00famero creciente de proteinas modificadas postranslacionalmente, mol\u00e9lucas funcionales de ARN, que en conjunto exceden 100000 participantes m\u00e1s el hecho de que funcionalmente algunos elementos se ubican superpuestos sobre otros generando planos multidimensionales (Barabasi, Gulbahce, &amp; Loscalzo, 2011).<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-4.jpeg\" alt=\"\" class=\"wp-image-625\"\/><\/figure>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-5.jpeg\" alt=\"\" class=\"wp-image-626\"\/><\/figure>\n\n\n\n<p>Metabonomics=Medici\u00f3n cuantitativa de la respuesta y adaptaci\u00f3n metab\u00f3lica multiparam\u00e9trica , de un sistema (multiceluar) complejo hacia una perturbaci\u00f3n fisiopatol\u00f3gica o una modificaci\u00f3n gen\u00e9tica en el tiempo.<\/p>\n\n\n\n<p>Las redes se utilizan para representar una amplia variedad de sistemas biol\u00f3gicos. En su forma m\u00e1s sencilla una red puede ser representada mapeando un conjunto de entidades moleculares, llamados \u00abnodos\u00bb y los cuales se posicionan de acuerdo a sus interconexiones funcionales entre los nodos, o \u00abconexiones\u00bb. En medicina de redes, un nodo puede representar un factor biol\u00f3gico (i.e., gen, cromosoma, metabolito, ARN no.codificado o hasta un patofenotipo). Una conexi\u00f3n puede representar interacciones f\u00edsicas, inducci\u00f3n transcript\u00f3mica, activaci\u00f3n enzim\u00e1tica, conversi\u00f3n de un metabolito a otro, o hasta genes\/rasgos compartidos en las manifestaciones de enfermedad. Las interacciones no ocurren en forma aleatoria en humanos y las redes consisten de una minor\u00eda de nodos altamente inteconectados conotros nodos (centro de actividad=hub), que son esenciales para mantener la integridad de la red y las funciones celulares esenciales, y de una minor\u00eda de nodos perif\u00e9ricos escasemente conectados. Generalmente los genes de las enfermedades complejas y cr\u00f3nicas no transmisibles est\u00e1n t\u00edpicamente localizados en al periferia de la red, con escasas conexiones en comparaci\u00f3n a los centros de actividad (Barabasi et al., 2011; Albert, Jeong, &amp; Barabasi, 2000). Algunos centros de actividad se conectan con otros enracimamientos de nodos para preservar y mantener la integridad del todo. Son redes sin escala, con probabilidad de que el n\u00famero de las conexiones por nodo siga una distribuci\u00f3n&nbsp;(P(<em>k<\/em>)=<em>k<\/em><sup>\u2212\u03b3<\/sup> de potencia recibida por una ley log-normal donde=(k es el n\u00b0 e interacciones) (<sup>y<\/sup> es la pendiente de la trama log P(k) vs log(k))Fig A (Barabasi &amp; Albert, 1999; Albert &amp; Barabasi, 2002). Las distribuciones por ley de poder disminuyen m\u00e1s lentamente que las distribuciones de redes aleatorias, en que las interconexiones entre nodos son fortuitas; cada nodo con igual probabilidad de conectarse a cualquier otros nodo del sistema. La probabilidad resultante de redes aleatorias, P, de conexiones por nodo, sigue la distribuci\u00f3n tipo Poisson, Fig A (Loscalzo &amp; Barabasi, 2011; Barabasi et al., 2011). Por esa raz\u00f3n las redes sin escala pueden definirse como \u00absobredeterminadas\u00bb de donde se infiere que para comprender el funcionamiento a nivel de sistema no es necesario definir todos los componentes en su totalidad. Se trata de comportamientos emergentes, de tal manera que el todo no es la simple suma de sus partes y la manifestaci\u00f3n fenotipica (rol <em>in vivo<\/em>), menos a\u00fan puede extrapoladarse del \u00edntimo conocimiento de un solo nodo. Fig B.<\/p>\n\n\n\n<p>Las redes sin escala facilitan la diversidad qu\u00edmica con expendio m\u00ednimo de energ\u00eda, asi como<\/p>\n\n\n\n<p>la transci\u00f3n entre estados metab\u00f3licos (Wagner &amp; Fell, 2001). Son paradigm\u00e1ticas de la selecci\u00f3n natural y la evoluci\u00f3n: en redes complejas de genes, las mutaciones o eliminaci\u00f3n de un gen ubicado en un centro de actividad, resulta en mortalidad embrionaria, mientras que las mutaciones de genes perif\u00e9ricos d\u00e9bilmente conectados, permite la diversidad biol\u00f3gica y la selecci\u00f3n natural (Oikonomou &amp; Cluzel, 2006). Impulsado por mutaci\u00f3n aleatoria y selecci\u00f3n, las redes sin escala son capaces de evolucionar r\u00e1pidamente hacia un estado funcional \u00f3ptimo, sin necesidad de afinamiento (Albert et al., 2000). Las redes minimizan las consecuencias de la mayor\u00eda de los errores bioqu\u00edmicos o errores gen\u00e9ticos (Wagner &amp; Fell, 2001), y modulan las pertubaci\u00f3n que puedan ocasionar los errores para que los efectos sean m\u00ednimos en las funciones cr\u00edticas (Pastor-Satorras &amp; Vespignani, 2002): excepto que los centros de actividad sean el foco de los errores. La naturaleza sobrederminada permte la introespecci\u00f3n en la funci\u00f3n de la red incluso cuando elementos de la red pueden estar ausentes (o el conocimiento de la red sea incompleto),<\/p>\n\n\n\n<p>Las relaciones entre nodos se representan por l\u00edneas conectoras que representan las conexiones y corresponden a interacciones moleculares, tales como la regulaci\u00f3n de genes, interacci\u00f3n f\u00edsica interproteica, o metabolismo de un substrato Fig. Grados se refiere al n\u00famero de conexiones de un nodo. Nodos de alto grado son aquellos que pueden ser identificados de alguna entidad biol\u00f3gica que desempe\u00f1a un rol central dentro de la red. (grado de centralidad). La intensidad de la interacci\u00f3n puede ser ponderada (grosor de la conexi\u00f3n) o no ponderada. Pueden ser direccionadas (flechas) or no direccionadas. Utilizando la teor\u00eda de gr\u00e1ficos las relaciones descritas pueden ser visualizadas y analizadas. La conexi\u00f3n entre 2 nodos se logra a veces mediante otros nodos y el m\u00ednimo de conexiones para lograr la interacci\u00f3n se considera un sendero. El grado en ese caso del ejemplo de fig = 4.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-6.jpeg\" alt=\"\" class=\"wp-image-627\"\/><\/figure>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-7.jpeg\" alt=\"\" class=\"wp-image-628\"\/><\/figure>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Propiedades_de_redes_y_tipos\"><\/span><strong>Propiedades de redes y tipos.<\/strong><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n\n\n\n<p>Los nodos rewpresentan emtidades biol\u00f3gicas espec\u00edficas y en contacto con otros mediante conexiones. Los centros de actividad, altamente conectados, frecuentemente representas a wlwmentos biol\u00f3gicos esenciales. Los senderos m\u00e1s cortos tienen el menor n\u00famero de conexiones posibles. A y B: Las conexiones se representa ponderadas o sin ponderaci\u00f3n (de grosor variable) para significar la intensidad de la interacci\u00f3n biol\u00f3gica. C: Las conexiones pueden ser diraccionadas o no direccionadas. D: La relaci\u00f3n entre m\u00e1s de un tipo de nodo (c\u00edrculos y cuadros) pueden ser representadas en una red bipartita. EyF: Propiedades de redes aleatorias, la distribuci\u00f3n P(k) sigue comportamiento bionoomial. La mayor\u00eda de las redes biol\u00f3gicas son sin escala con distribuci\u00f3n P(k) por ley de poder. Solamente un n\u00famero reducido de nodos (centros de actividead) est\u00e1n altamente conectados.<\/p>\n\n\n\n<p>La tendencia al enracimamiento dentro de la red denota que exite conectividad reciproca en los racimos vecinos y establece una jerarqu\u00eda. El coeficiente de enracimamiento local es usado para cuantificar la densidad es una red. Los patrones de interacciones nodales que se traducen en funciones biol\u00f3gicas espec\u00edficas se denominan \u00abmotivos\u00bb y han demostrado ser \u00fatiles para predecir la funci\u00f3n de una red, en especial las redes reguladoras. Las subunidades topol\u00f3gicas que est\u00e1n densamente conectadas se denominan \u00abm\u00f3dulos\u00bb o \u00abcomunidades\u00bb (Ravasz, Somera, Mongru, &amp; others, 2002). Representan un grupo de n\u00f3dulos enlazados f\u00edsicamente o funcionalmente que colaboran entre s\u00ed, para expresar un dado fenotipo funcional. Estos m\u00f3dulos, han hecho posible la identificaci\u0144 de funciones espec\u00edficas como, coagulaci\u00f3n, quimiotaxis, opsonizaci\u00f3n durante un an\u00e1lisis de redes, en la respuesta inflamatoria a infarto del miocardio (Azuaje, Rodius, Zhang, &amp; others, 2011). Los an\u00e1lisis estad\u00edsiticos est\u00e1ndar, no pueden ser aplicados a redes que siguen una distribuci\u00f3n gaussiana, pero s\u00ed la topolog\u00eda aleatoria de redes puede recavar significancia estad\u00edstica de redes sin escala contra los de naturaleza aleatoria, cuando el tama\u00f1o de los sistema comparados son similares (Loscalzo &amp; Barabasi, 2017).<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Fenotipos_Intermedios\"><\/span>Fenotipos Intermedios<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n\n\n\n<p>El concepto de enfermedad cambia bajo los preceptos arriba se\u00f1alados. Si bien toda enfermedad tiene un asidero gen\u00e9tico y se recocen genes patog\u00e9nicos dentro del interactoma humado, solamente un 10% de genes humanos se han podido asociar con una enfermedad conocida (&lt;a href=\u00bbwww.omin.org\u00bb&gt;www.omim.org&lt;\/a&gt;) La mayor\u00eda de estos genes est\u00e1n ubicados perifer\u00edcamente y no relacionados a centros de actividad (Goh, Cusick, Valle, Childs, Vidal, &amp; Barabasi, 2007). La alta letalidad embrionaria de la disfunci\u00f3n en genes esenciales ha dificultado constatar la asociaci\u00f3n de genes de nfermedad con centros de actividad, de manera especial en enfermedades cr\u00f3nicas que aparecen en edad avanzada. Anal\u00e1sis expansivos de matrices de expresi\u00f3n gen\u00e9tica ha confirmado la presencia constante y omnipresente de \u00abfirmas de expresi\u00f3n gen\u00e9tica\u00bb a lo largo de vasto y diferente tipo de tejido (Dudley, Tibshirani, Deshpande, &amp; others, 2009). Seg\u00fan la \u00abhip\u00f3tesis de localidad\u00bb, la tendencia de los genes patog\u00e9nicos a interactuar con otros genes patog\u00e9nicos de la red, conforma un \u00abm\u00f3dulo funcional\u00bb el cual induce un patofenotipo que surge de la asociaci\u00f3n Fig 3. De manera que la sola presencia de un gen(es) patog\u00e9nico(s) en una red, no es equivalente que para un dado genotipo. se exprese un patofenotipo y se manisfieste enfermedad humana. Una gran sorpresa ha sido la constataci\u00f3n que algunos portadores de mutaciones Mendelianas consideradas de penetraci\u00f3n completa y que se expresan en diferentes enfermedades de la infancia, poseen elasticidad y factores de protecci\u00f3n que les permite llevar una vida normal. En un estudio de 589395 sujetos aparentemente normales, se identificaron 13 individuos con la firma gen\u00e9tica para fibrosis qu\u00edstica, atelosteog\u00e9nesis y s\u00edndrome de Smith-Lemli.Opitz., si bien, a\u00fan no se han podido identificar cu\u00e1les son estos factores de protecci\u00f3n (Chen, Shi, Hakenberg, &amp; others, 2016). En enfermedades complejas mediante GWAS (Genome-wide Association Studies) se ha identificado centenares de variantes asociadas con estas y se ha dilucidado su estructura gen\u00e9tica. No obstante, la gran mayor\u00eda de las variantes expresa efectos de bajo riesgo y solamente una proporci\u00f3n de estas enfermedades se pueden clasificar como heredables. Para la mayor\u00eda de ellas, menos de un 10% de la varianza gen\u00e9tica se explica por identificaci\u00f3n de variantes comunes, quedando el grueso de heredabilidad, sin explicaci\u00f3n. La reducida relaci\u00f3n de probabilidades de 1.1. para h\u00e9terozigotas y de 1.5-1.6 para homozigotas y las variantes latentes con probabilades casi nula de expresar enfermedad, explican la baja heredabilidad. Las variantes gen\u00e9ticas por s\u00ed mismas adem\u00e1s, logran explicar s\u00f3lo un 20% de la varianza general observada.<\/p>\n\n\n\n<p>En teor\u00eda, una enfermedad rersultar\u00e1 de una o varias perturbaciones de un m\u00f3dulo de enfermedad. Pero la caracterizaci\u00f3n de un m\u00f3dulo disfuncional, a la hora de aplicar la teor\u00eda a la pr\u00e1ctica, plantea retos formidables. Las representaciones est\u00e1ticas o topol\u00f3gicas, ayudan en la introspecci\u00f3n de los grandes datos derivados de las metodolog\u00edas \u00ab\u00f3micas\u00bb y mediante mapeo y herramientas de enracimamiento carentes de sego, se pueden identifcar sobreposiciones topol\u00f3gicas, las cuales pueden ser validadas contra m\u00f3dulos funcionales, ya previamente validadas con datos experimentales (Loscalzo, Kohane, &amp; Barabasi, 2007) Fig C. La ubicaci\u00f3n topol\u00f3gica de un gen determinado dentro del interactoma, puede tener un alto significado respecto a patogenia, eventual manifestaci\u00f3n cl\u00ednica de la enfermedad y las posibles interveciones terap\u00e9uticas, cuando adem\u00e1s del gen disfuncional, setoma en cuenta las interacciones con otros m\u00f3dulos a los que se encuentra conectado. Pero es evidente de que si los trastornos Mendelianos cl\u00e1sicos se expresan en fenotipos variados como consecuencia de polimorfismo o mutaciones, tienen que intervenir otros factores en la conformaci\u00f3n del fenotipo. Los factores ambiemtales asi como factores de comportamiento y factores cuantitavos de riesgo y las biopatolog\u00edas gen\u00e9ricas que responden al estr\u00e9s interno generado por los polimorfismo, mutaciones, agentes infecciosos, f\u00edsicos-qu\u00edmicos y mec\u00e1nicos, entre otros, deben de ser tomados en consideraci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n<p>Una visi\u00f3n global como trastorno de supersistema humano, faclita la compresi\u00f3n de la complejidad de la estructura que compone una enfermedad.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-8.jpeg\" alt=\"\" class=\"wp-image-629\"\/><\/figure>\n\n\n\n<p><strong>El Universo Biol\u00f3gico Humano de Sistemas<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p>La redes moleculares y fenot\u00edpicas constituyen el Universo Humano de Sistemas Biol\u00f3gicos. Se relacionan entre ellos pero tienen su propia identidad. El total se compone de un conjunto de subredes. Los m\u00f3dulos disfuncionales pueden ser identificados por sus redes moleculares o su similitud funcional. Es necesario usar abordes basados sobre bio-inform\u00e1tica para dar con los m\u00f3dulos. Estas son\u2014el formalismo de genes compartdos, o el formalismode comorbilidades compartidas, o el formalismo de flujos metab\u00f3licos compartidos \u2014o validando la bio-inform\u00e1tica mediante experimentos de laboratorio.<\/p>\n\n\n\n<p>La sensibilidad multifactorial es t\u00edpica de los de los seres biol\u00f3gicos, de ah\u00ed su plasticidad a adaptarse y evolucionar seg\u00fan las condiciones en las cuales habitan. De la misma forma, el tejido acondicionado a responder multifactorialmente puede considerarse como terreno de nadie o encrucijada f\u00e9rtil, donde todo proceso biol\u00f3gico es posible; desde la desdiferenciaci\u00f3n, el desarrollo, la resistencia, la elasticidad, la tolerancia, la resoluci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n, la autoinmunidad y el c\u00e1ncer. Es el trasfondo de la enfermedad, donde el interactoma se ve afectado en cuanto a la fluidez de la informaci\u00f3n a lo largo de la red y prioritariamente, require de la via resolutoria que devuelva la homeoestasis. La resoluci\u00f3n puede ser adaptativa, de condiciones resultatntes mejoradas, pero que por el contrario la respuesta patobiol\u00f3gica puede desplazar la distribuci\u00f3n de informaci\u00f3n, con retardo e incluso abolici\u00f3n de la adaptaci\u00f3n\/evoluci\u00f3n y conducir a enfermedad cr\u00f3nica o muerte.Justo antes de que la enfermedad compleja exprese el fenotipo, su componente gen\u00e9tico m\u00e1s las patobiolog\u00edas gen\u00e9ricas que inciden sobre tal manifestaci\u00f3n, abren ventanas de \u00edndole preventivo, o en el caso de poder intervenir en la resoluci\u00f3n de las patobiolog\u00edas, de intervenciones resolutorias que impactar\u00e1n favorablemente sobre el fenotipo y que, muy probablemente, evitar\u00e1 la maladaptaci\u00f3n. Esa zona gris, ha sido llamada plasticidad de fenotipos (Fox, Donelson, Schunter, Ravasi, &amp; Gait\u00e1n-Espitia, 2019), mejor caracterizada por lo que se denomina como fenotipo interrmedio e ilustrado en la Fig (Loscalzo et al., 2007).<\/p>\n\n\n\n<p>Dentro de la definici\u00f3n de fenotipo caben diferenciaciones que dependen de la verticalidad de la heredabilidad Mendeliana en manifestarse cl\u00ednicamente, como cuando se trata de trastornos polim\u00f3rficos que afectan a los procesos bioqu\u00edmicos y moleculares, \u00edntimamente dependientes de la mutaci\u00f3n primaria. O en la mayor\u00eda de los casos, en que la mutaci\u00f3n es sensible a procesos patobiol\u00f3gicos gen\u00e9ricos que responden al estr\u00e9s organ\u00edsmico generado y a las se\u00f1ales que se reciben por exposici\u00f3n ambiental. Estas respuestas a las patobiolog\u00edas gen\u00e9ricas y que participan en la definici\u00f3n del fenotipo intermedio, son las respuestas a la inflamaci\u00f3n, la trombosis, la fibrosis, la respuesta inmune (posresoluci\u00f3n), la proliferaci\u00f3n y la apoptosis\/necrosis Fig. Comunmente entonces, una enfermedad es el resultado de influencias m\u00faltiples, de genotipos y de factores de riesgo cuantitativos de \u00edndole gen\u00e9rico, ambiental y hasta de comportamiento humano. Basarse en el fenotipo intermedio (toma en cuenta los factores de riesgo) para an\u00e1lisis estad\u00edstico, aumenta el poder estad\u00edstico de estudios de asociaci\u00f3n entre gen\u00e9tica y riesgo de que una enfermedad se manifieste (Li, Huang, &amp; Amos, 2012).<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-9.jpeg\" alt=\"\" class=\"wp-image-630\"\/><\/figure>\n\n\n\n<p>Diagrama que identifica las asociaciones entre factores gen\u00e9ricos y factores ambientales, que interact\u00faan con los genotipos, los fenotipos intermedios y que colectivamente se manifiestan como patofenotipos definidos. Los fenotipos intermedios determinan, en grado variable, la variaci\u00f3n en expresi\u00f3n de la manisfestaci\u00f3n cl\u00ednica, en individuos que poseen disfunci\u00f3n gen\u00e9tica y que est\u00e1 sujeta a influencias del ambiente en el que habita (Loscalzo et al., 2007).<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Informacion_biologica\"><\/span><strong>Informaci\u00f3n biol\u00f3gica<\/strong><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n\n\n\n<p>Si bien se ha descrito que el flujo de informaci\u00f3n en redes sin escala se facilita con tiempos m\u00ednimos de transici\u00f3n, hay que tomar en cuenta que las representaciones son prevalentemente est\u00e1ticas, o es decir topol\u00f3gicas. Es indudable que este enfoque ha rendido mucha informaci\u00f3n valiosa y ha cambiado la forma de pensar. No obstante, en muchos aspectos se necesita ahondar en la din\u00e1mica y el flujo de informaci\u00f3n del interactoma, para obtener una mejor comprensi\u00f3n de la complejidad biol\u00f3gica y del concepto de enfermedad, mediante la simplificaci\u00f3n que los sistemas de redes permiten. Es necesario conocer mejor los aspectos estructurales de las redes y deducir la interconectividad de la red, la potencia y la direcci\u00f3n de las interacciones nodales. Para muchas enfermedades se ha dilucidado el primer aspecto de esos atributos y parcialmente tambi\u00e9n del segundo. Pero ha sido hasta el momento, un reto formidable cuantificar el dinamismo cambiante de la se\u00f1alizaci\u00f3n, en los sistemas de redes que simbolizan a las enfermedades humanas.<\/p>\n\n\n\n<p>En cuanto al segundo punto hay que agregar que el conocimiento de la potencia de la se\u00f1alizaci\u00f3n, se ha basado sobre extrapolaciones hechas en procariotas (bacterias) y eucariotas (levaduras) unicelulares, en los cuales las concentraciones de los metabolitos se miden con facilidad y precisi\u00f3n, que admiten c\u00e1lculos de coeficientes de sensibilidad y los cuales predicen el efecto bioqu\u00edmico causado por perturbaciones espec\u00edficas de la red. Eso ha sido existoso en el contexto de patog\u00e9nesis bateriol\u00f3gica y en especial a alteraciones globales metab\u00f3licas. que han esclarecido apsectos de crecimiento bacteriano, sensibilidad a antibi\u00f3ticos y la infectividad bacteriana en humanos. Deducir en tejido humano las redes metab\u00f3licas y recavar de ello conocimiento de patogenia, ha siso a\u00fan m\u00e1s arduo. Lo anterior es probablemente debido a que los metabolomas en muestras de tejido humano no han estado disponibles sino hasta muy recientemente, con el reparo de que inferencias acerca de las concentraciones iniciales de metabolitos, han resultado ser un tanto inciertas. Finalmente, debido a la complejidad de empatar senderos y aflujos sobreponi\u00e9ndolos en tejido humano, que las constantes de velocidad son variables y est\u00e1n sujetas a alteracioens por actividad enzim\u00e1tica, a su expresi\u00f3n y a relaciones t\u00e9mporo-dependientes, la definici\u00f3n y la aplicaci\u00f3n de flujo din\u00e1mico a redes gen\u00e9ticas reguladoras, han sido un desaf\u00edo a\u00fan mayor.<\/p>\n\n\n\n<p>El esclarecimiento del flujo de informaci\u00f3n es importante para completar el mapeo de los sistemas de redes. la patogenia de los fenotipos y el desarollo de interveciones reduccionistas. Pero cuando se toma en cuenta la ventana que se abre a nivel de fenotipos intermedios, ha salido a relucir informaci\u00f3n vital en cuanto a la din\u00e1mica del flujo de informaci\u00f3n y de c\u00f3mo las intervenciones que modulen las patobiolog\u00edas gen\u00e9ricas pueden prevenir las maladaptaciones. Pero antes de acuparnos de la din\u00e1mica del flujo de informaci\u00f3n, es necesario tomar en cuenta las sub-redes que caracterizan a las principales patobiologias: inflamaci\u00f3n, trombosis y fibrosis.<\/p>\n\n\n\n<p>Ghiassan et al, con base en literatura altamente confiable y seleccionada, m\u00e1s la metodolog\u00eda DIAMOnD, compilaron las 3 subredes del interactoma humano reponsables de las respuestas patobiol\u00f3gicas de tipo inflamatorio, tromb\u00f3tico y fibroso. Adem\u00e1s de constatar que se sobrepon\u00edan densamente topol\u00f3gicamente, demostraron que son ricas de varios determinantes de enfermedad, los cuales incluyen: genes disfuncionales asociados con 50% de enfermedades complejas y genes diferenciados asociados a riesgo de enfermedad cardiovascular (i.e., enfermedad precl\u00ednica). Adicionalmente, genes incrustados relacionados con IL-6, IGF1, la activaci\u00f3n extr\u00ednseca de la protrombina, la familia AP1 de factores de transcripci\u00f3n y el sendero PECAMI. Las prote\u00ednas asociadas al inflamasoma y fibrosoma, fueron identificadas como esenciales para mantener la estructura e integridad de la red. Al verificar la robustez de los m\u00f3dulos identificados mediante un m\u00e9todo de \u00e1rbol, encontraron que solamente las semillas inflamatorias son tronco-simil, mientras que las tromb\u00f3ticas y fibrosas son hoja-simil. Una proproci\u00f3n de 80% de las semillas fueron identificadas de tipo inflamatorio. Concluyeron mediante un an\u00e1lisis funcional de las abundantes prote\u00ednas asociadas con los m\u00f3dulos, que subyace omnipresente un mecanismo de \u00edndole inflamatorio en el meollo del fenotipo intermedio de la mayor\u00eda de las enfermedades complejas no transmisibles (Ghiassian, Menche, Chasman, &amp; others, 2016).<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-10.jpeg\" alt=\"\" class=\"wp-image-631\"\/><\/figure>\n\n\n\n<p><strong>Caracterizaci\u00f3n topol\u00f3gica de genes semilla en el contexto del Interactoma Humano.<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p>(<strong>A<\/strong>) Diagrama Venn de genes semilla de tipo: infalamatorio(rojo), tromb\u00f3tioc(azul) y fibroso (naranja). (<strong>B<\/strong>\u2013<strong>D<\/strong>) Corresponden a sub-gr\u00e1ficos de las 3 patobiolog\u00edas. En conjunto forman un gran complejo interconectado sugerente de un vecindario altamente enriquecido de genes inflamatorios, tromb\u00f3ticos y fibr\u00f3ticos.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Informacion_biologica_y_enfermedad\"><\/span><strong>Informaci\u00f3n biol\u00f3gica y enfermedad<\/strong><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n\n\n\n<p>En vista que el estudio din\u00e1mico del flujo de informaci\u00f3n se encuentra en su infancia (Uda, 2020) y el enorme peso de la inflamaci\u00f3n en los fenotipos inermedios, es conveniente recavar conclusiones, respecto de c\u00f3mo la inflamaci\u00f3n puede afectar la comunicaci\u00f3n en el interactoma humano.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-11.jpeg\" alt=\"\" class=\"wp-image-632\"\/><\/figure>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Senalizacion_inflamatoria_y_homeostasis\"><\/span><strong>Se\u00f1alizaci\u00f3n inflamatoria y homeostasis<\/strong><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n\n\n\n<p>(A) La se\u00f1alizaci\u00f3n inflamatoria (IS) act\u00faa en los mismo canales y nodos de la se\u00f1alizaci\u00f3n hmeoest\u00e1tica (HS). A fiesn d ilustraci\u00f3n el paralelo entre ambas es diagrama se refiere ala fuente de la IS como Contralador Inflamatorio&nbsp;(i.e. macr\u00f3fago) en analog\u00eda al controlador hoeoest\u00e1tico (pancreas). (B) Los macr\u00f3fagos producen TNF e IL.1 que ocupan los mismos flujos de la insulina, pero en direcci\u00f3n opuesta, lo que induce resistencia a la insulina y la supresi\u00f3n de almacenamiento de l\u00edpidos en el tejido adiposo mediante la inhibici\u00f3n de lipoproteina lipasa.&nbsp; TNF and IL-1 induce insulin resistance and suppress lipid storage in adipose tissue by inhibiting lipoprotein lipase. Al mismo tiempo sintonizan a las c\u00e9lulas pancre\u00e1ticas \u03b2 a reducir la cantidad de insulina que producen en relaci\u00f3n al nivel de glucosa sangu\u00edneo e intensificado por un menor aflujo de glucosa a la c\u00e9lulas \u03b2.<\/p>\n\n\n\n<p>Los mediadores inflamatorios son antag\u00f3nicos y dominantes sobre la se\u00f1alizaci\u00f3n homest\u00e1tica. Los fines de estos procesos son discordantes. Ineludiblemente, la homeostasis debe de ser temporalmente desactivada ante una inflamaci\u00f3n aguda de suficiente monta. La prioridad de eliminar retos infecciosos o trauma, antecede a la homeostasis. Por ejemplo, los cambios normales inducidos en la regulaci\u00f3n de la temperatura corporal por el ambiente (termog\u00e9nesis o sudor), son invalidados ante los cambios que la inflamaci\u00f3n aguda puede inducir sobre el punto-set, al elevarlo y causar fiebre y termog\u00e9nesis. La justificaci\u00f3n de los ajustes que se observa ante un reto infeccioso, son presumiblemente debidos a la necsidad de variar la asignaci\u00f3n de nutrientes; de tejidos de menor prioridad al aparato inmune de alta prioridad (Hotamisligil, Shargill, &amp; Spiegelman, 1993). Es como una intesificaci\u00f3n de lo que ya ocurre fisiol\u00f3gicamente, con el objetivo de reasignar nutrientes, como durante la gravidez, Por el contrario, la sensiilidad aumenta durante la restricci\u00f3n cal\u00f3rica y la p\u00e9rdida de peso (Odegaard &amp; Chawla, 2013; Watve &amp; Yajnik, 2007).<\/p>\n\n\n\n<p>En tejidos que desarrollan memoria inflamatoria (Sasson, Gordon, Christo, &amp; others, 2020), las c\u00e9lulas reci\u00e9n reclutadas durante un reto sucesivo, pueden invertir los circuitos de comunicaci\u00f3n del tejido con experiencia e inducir en este, un cambio de talante inmunitario, de innato a adaptativo. Las c\u00e9lulas CD8+ T residentes en el \u00fatero y la piel, dominan aut\u00f3nomamente durante un reto sucesivo, el reclutamiento de c\u00e9lulas, con preferencia de c\u00e9lulas T efectoras. La antigua predoninancia del receptor Toll-like\/TLR), es revertida a predominancia del receptor de c\u00e9lulas T (TCR), lo que activa la inmunidad antiviral mediante c\u00e9lulas B, c\u00e9lulas dendr\u00edticas, c\u00e9lulas asesinas naturales y queratinocitos, junto con otras c\u00e9lulas residentes (Schenkel, Fraser, Beura, &amp; others, 2014; Ariotti, Hogenbirk, Dijkgraaf, &amp; others, 2014).<\/p>\n\n\n\n<p><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-12.png\"> El lujo de informaci\u00f3n en tejido inocente (parte <strong>a<\/strong>) o el hipot\u00e9tico en tejido con experiencia (parte <strong>b<\/strong>), en el cual existe memoria inflamatoria con reguladores clave (enfatizados) del lado superior del flujo vertical. Las flechas indican la predominancia direccional del flujo de informaci\u00f3n. Mediante la memoria establecida en c\u00e9lulas plasma productoras de anticuerpos, las c\u00e9lulas residentes de memoria CD8+ T y las c\u00e9lulas progenitoras epiteliales, se revierte el flujo de informaci\u00f3n que existi\u00f3 en la parte <strong>a <\/strong>(tejido inocente). B<sub>RM<\/sub> cell, c\u00e9lula residente de memoria B; T<sub>H<\/sub> cell, c\u00e9lulas T ayudantes; T<sub>PM<\/sub> cell, c\u00e9lulas T perif\u00e9ricas de memoria; T<sub>reg<\/sub> cell, c\u00e9lulas T reguladoras; T<sub>RM<\/sub> cell, c\u00e9lulas T residentes de memoria (Ordovas-Montanes, Beyaz, Rakoff-Nahoum, &amp; others, 2020).<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Evolucion_de_la_enfermedad_cuando_existe_componente_inflamatorio_cronico\"><\/span>Evoluci\u00f3n de la enfermedad cuando existe componente inflamatorio cr\u00f3nico<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n\n\n\n<p>La evaluaci\u00f3n de COPD en la cohorte ECLIPSE (Evaluci\u00f3n de COPD Longitudinal para Identificar Desenlaces Predictivos NCT00292552) ha tenido una repecusi\u00f3n importante en dilucidar los subtipos de COPD (fenotipos), la estructuraci\u00f3n gen\u00e9tica e identificar nuevos marcadores de la enfermedad (Vestbo, Anderson, Coxson, &amp; others, 2008). ECLIPSE fue el primer estudio observacional y longitudinal de COPD, en una poblaci\u00f3n importante, el cual, despu\u00e9s de la visita m\u00e9dica base, los participantes fueron eveluados posteriormente a los 3 meses, 6 mese y luego cada 6 meses por 3 a\u00f1os. Del esudio ECLIPSE, Agust\u00ed et al., determinaron en 1755 pacientes y como control en 297 fumadores y 202 no-fumadores, la prevalencia, la estabilidad temporal y el patr\u00f3n de red (inflamasoma) con base en los 6 biomarcadores estudiados m\u00e1s frecuentemente en COPD: conteo de gl\u00f3bulos blancos, CRP, IL-6. IL-8, fibrin\u00f3geno y TNF\u03b1, su asociaci\u00f3n con las manifestaciones cl\u00ednicas y la evoluci\u00f3n final del paciente al cabo de 3 a\u00f1os. Los resultados fueron: 1) el inflamasoma de fumadores y pacientes con COPD son diferentes; 2) 30% de pacientes COPD no muestra inflamaci\u00f3n, mientras que un 20% muestra presencia de inflamaci\u00f3n persistente; y 3) a pesar de que existe estrecha similitud en las anormalidades estructurales y funcionales de ambos, los pacientes con marcadores de inflamaci\u00f3n anormales, tuvieron una mortilidad por toda-causa 6 veces mayor a los que no presentaron signos de inflamaci\u00f3n. Adem\u00e1s existi\u00f3 el doble de exacerbaciones en el grupo de los pacientes con inflamaci\u00f3n, durante los 3 a\u00f1os (Agust\u00ed, Edwards, Rennard, &amp; others, 2012).<\/p>\n\n\n\n<p>Dregan et al. utilizando la informaci\u00f3n de Biobank del Reino Unido, condujeron una investigaci\u00f3n transversal para estimar el riesgo cardiometab\u00f3lico y una cohorte para estimar el riesgo de mortalidad en pacientes con una afecci\u00f3n inflamatoria cr\u00f3nica. En una poblaci\u00f3n m=502341 un 4%&nbsp;(n=19, 082) aproximadamente present\u00f3 alg\u00fan trastorno inflamatorio entre, soriasis (m=5286) la m\u00e1s com\u00fan y SLE (n=654) lupus sist\u00e9mico eritematoso. SLE mostr\u00f3 la asociaci\u00f3n con riesgo m\u00faltiple (riesgo relativo (RR) 6.36, 95% CI 4.37 to 9.25) de trastorno cardiomet6ab\u00f3lico, seguido por RA artritis reumaoide (RR 1.70, 95% CI 1.59 to 1.83), UC colitis ulcerativa (RR 1.69, 95% CI 1.51 to 1.89), AS espondilitis&nbsp;anquilosante (RR 1.64, 95% CI 1.42\u20131.90) vasculitis(RR 1.64, 95% CI 1.42\u20131.90) y psoriasis (RR 1.25, 95% 1.16 to 1.35). La asociaci\u00f3n fue m\u00e1s significativa entre quienes se les recet\u00f3 AINES y corticoesteroides, SLE (RR 12.35, 95% CI 7.18 to 21.24), UC (RR 3.81, 95% CI 2.69 to 5.38), enfermedad de Crohn\u2019s (RR 3.07, 95% CI 1.85 to 5.11), RA (RR 3.06, 95% CI 2.44 to 3.85), soriasis (RR 2.36, 95% CI 1.88 to 2.95), AS (RR 2.25, 95% CI 1.48 to 3.41) y vasculitis (RR 1.89, 95% CI 1.28 to 2.79). La mortalidad toda-causa fue mayor entre quienes presentaron efermedades inflamatorias cr\u00f3nicas (Dregan, Chowienczyk, &amp; Molokhia, 2017).<\/p>\n\n\n\n<p>En el estudio Moli-sani, una cohorte prospectiva basada en una poblaci\u00f3n de 24325 mujeres y hombres de edad \u226535 a\u00f1os libre de inflamaci\u00f3n aguda y de enfermedades hematol\u00f3gicas, desde marzo 2005 a abril 2010, se investig\u00f3 la presencia de inflamaci\u00f3n de bajo grado mediante la suma de 10 fichas de marcadores plasm\u00e1ticos INFLA-score, CRP y recuentos de leucocitos y plaaquetas y la relaci\u00f3n granulocitos\/linfocitos. Valores anormales altos se consideraron como marcador de inflamaci\u00f3n de bajo grado.&nbsp; Despu\u00e9s del seguimineto por una media de 7.6 a\u00f1os, hubo 837 muertes por toda-causa. Los sujetos en la cuartilla alta de la calificai\u00f3n de inflamaci\u00f3n de bajo grado, mostraron un riesgo aumentado de la mortalidad en general&nbsp; (HR=1.44; 1.17\u20131.77), independientemente de confundidores. La magnitud del riesgo fue a\u00fan mayoor en individuos con biabetes2&nbsp;(HR=2.48; 1.50\u20134.11) y enfermedad cardiovascular (HR=2.90; 1.74\u20134.84) en comparaci\u00f3n con aquellos en la cuartilla m\u00e1s baja de la calificaci\u00f3n. Es decir un aumento de riesgo&nbsp;44% (23% a 83%) (Bonaccio, Di Castelnuovo, Pounis, &amp; others, 2016).<\/p>\n\n\n\n<p>Un estudio transversal en (n=631) hombres y mujeres y con seguimiento de 13 a\u00f1os, sobre disfunci\u00f3n endotelial e inflamaci\u00f3n de bajo grado y la asociaci\u00f3n con mortalidad cardiovascular, alcanz\u00f3 un (relaci\u00f3n de riesgo, 1.43 [95% CI, 1.17 to 1.77] por diferencia de 1 SD ) y en especial en diab\u00e9ticos (Jager, Dekker, Kooy, Kostense, Nijpels, Heine, Bouter, &amp; Stehouwer, 2006).<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Farmacologia_revisitada\"><\/span>Farmacolog\u00eda revisitada<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n\n\n\n<p>La carencia de nuevos f\u00e1rmacos que sean eficaces en enfermedades cr\u00f3nicas no transmisibles, obliga a apuntar a intervenciones que modulen la inflamaci\u00f3n y logren resolver el trastorno evitando la posresoluci\u00f3n y la entrada en escena de la inmunidad adaptativa. La posresoluci\u00f3n es deseable en las barreras, pero cuando se trata de tejidos vitales de cuya vitalidad depende el correcto funcionamineto de un \u00f3rgano, a toda costa se debe de evitar la fibrosis, patobiolog\u00eda gen\u00e9rica ampliamente ilustrada en esta entrega. El idioma metab\u00f3lico parece ser apto para, mediante el potencial de membrana (\u0394\u03a8m) y el estado de energ\u00eda ([ATP]\/[ADP][P<sub>i<\/sub>]) mitocondrial, en hablarle a tejido que se encuentra en un estado de aturdamiento comunicativo. La homeostasis se mantiene mediante un sistema sensorial\/se\u00f1alizaci\u00f3n bididerccional de control de red que llega a toda la organizaci\u00f3n metab\u00f3lica celular. El estado de energ\u00eda es mantenido con alt\u00edsima precisi\u00f3n (a \u223c1 parte en 10<sup>10<\/sup>) y responde a cambios transitorios de demanda (utlizaci\u00f3n de ATP) de m\u00e1s de 100 veces respecto del estado de reposo (Wilson, 2017).<\/p>\n\n\n\n<p>Como arriba se expuso, en organismos con extensa diferenciaci\u00f3n celular, el metabolismo sostiene, la robusta comunicaci\u00f3n \u2014c\u00e9lula a c\u00e9lula\u2014 necesaria para la estructuraci\u00f3n y el funcionamiento integrado de tipo organ\u00edsmico. Si bien el DNA constituye la plantilla para construir las partes, no logra responder con rapidez necesaria a las variaciones que provienen del ambiente. Las respuestas a este tipo de est\u00edmulo, deben ser inmediatas y en t\u00e9rmino de pocos segundos como tambi\u00e9n la respuesta adaptativa. El lenguaje metab\u00f3lico bidireccional, es la \u00fanica forma apta de comunicarse con tal rapidez y en tiempo real,en el microambiente tisular. Control en tiempo real, requiere de una unidad reguladora (Kotas &amp; Medzhitov, 2015) con propiedades intr\u00ednsecas de establecer estabilidad mediante un punto-set y conectada al restante metabolismo de senderos metab\u00f3licos, que lo mantienen (Wilson, 2013).En eucariotas la \u00fanica unidad con conexiones a todo el metabolismo celular es la oxidaci\u00f3n fosforilativa, capaz de impulsar el estado de energ\u00eda&nbsp;(extremo de larelaci\u00f3n[ATP]\/[ADP][P<sub>i<\/sub>]) cerca de 10<sup>5<\/sup> M<sup>\u22121<\/sup>. Lo anterior equivale a&nbsp; 5 \u00d7 10<sup>10<\/sup> mayor, dell valor de equilibrio: 2 \u00d7 10<sup>\u22126<\/sup> M<sup>\u22121<\/sup>. En mam\u00edferos, expansiones a m\u00e1s de 5 veces del punto-set resulta en disfuncionalidad y puede ser tolerado s\u00f3lo por un tiempo muy limitado. De manera que, la oxidaci\u00f3n fosforilativa puede impulsar el estado de energ\u00eda hasta&nbsp;([ATP]\/[ADP][P<sub>i<\/sub>]) un factor de 5 \u00d7 10<sup>10<\/sup> por encima del equilibrio, pero al mismo tiempo mantiene el valor (media relativa al tiempo) dentro de un factor de 5. Se infiere de lo anterior que, la fosforilaci\u00f3n oxidativa act\u00faa como el mecanismo regulador metab\u00f3lico en la c\u00e9lula y que el estado de energ\u00eda es determinante, para la homeostasis celular (Wilson, 2015). Un modelo <em>in vivo<\/em> del mecanismo, ha demostrado ser altamente congruente con infomaci\u00f3n experimental y tambi\u00e9n de la dependencia del mismo. respecto de la charca intramitocondrial de NAD, PO<sup>2<\/sup> y el estado de energ\u00eda. La alteraci\u00f3n de la fosforilaci\u00f3n oxidativa mediante carencia de substartos (oxigeno, NADH) o por disfunci\u00f3n enzim\u00e1tica y por la inflamaci\u00f3n que causa el estr\u00e9s metab\u00f3lico, es conducente a trastornos patol\u00f3gicos de metabolismo celular y de funcionalidad tisular (Wilson, 2015). La fuerte dependencia de multitud de funciones, de su comunicaci\u00f3n con el regulador del estado de energ\u00eda, convierte a la se\u00f1alizaci\u00f3n bidireccional, en \u00f3ptimo instrumento de intervenci\u00f3n en los microambientes que se hallan en estado de aturdamiento comunicativo y especialmente, si se acompa\u00f1a de medidas estabilizadoras de la provisi\u00f3n de substrato, pH y control redox, congruentes con el microambiente.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-13.jpeg\" alt=\"\" class=\"wp-image-634\"\/><\/figure>\n\n\n\n<p>Esquema mini\u03b1mizado de las funciones m\u00e1s importantes y la comunicaci\u00f3n bi-direccional, se\u00f1alizaci\u00f3n\/control, del estado de energ\u00eda. Todo metabolismo celular y tisular, est\u00e1 acoplado a y es regulado por el estado de energ\u00eda. (Wilson, 2015)<\/p>\n\n\n\n<p>Otra consideraci\u00f3n, es la relativa a la condiciones de desbalance homeost\u00e1tico que los desajustes metab\u00f3licos causan y la inflamaci\u00f3n que deriva de los mismos. Hoy se acepta que la inflamaci\u00f3n puede derivar no solamente de causas externas tipo infecci\u00f3n y trauma, pero tambi\u00e9n de factores internos, En el pasado se defin\u00eda a la inflamaci\u00f3n, en t\u00e9rminos del est\u00edmulo, por lo que la definici\u00f3n era limitante e inadecuada y vinculada a la manifestaci\u00f3n cl\u00e1sica de <em>rubor. tumor, calor y dolor<\/em>. El conocimiento de los mecanismos que median en la inflamaci\u00f3n ha evolucionado, como tambi\u00e9n han cambiado los criterios para reconocer que existe inflamaci\u00f3n; a\u00fan cuando los signos antes citados, est\u00e1n ausentes. Se ha reportado la existencia de inflamaci\u00f3n de bajo grado, en una gran variedad de circunstancias. Entre muchas otras, la lista comprende, fumado activo y pasivo, deprivaci\u00f3n de sue\u00f1o, poca actividad f\u00edsica, fibrilaci\u00f3n auricular, hipertensi\u00f3n, bajo peso al nacimiento, hernia de disco lumbar, ovarios poliqu\u00edsticos, residencia en altitud alta, apnea obstructiva del sue\u00f1o, s\u00edntomas pre-menstruales, una variedad de dietas poco saludables, hipoxia, cambios de osmolaridad, exceso de sal, alcohol, estr\u00e9s emocional, aislameinto social y edad avanzada (Antonelli &amp; Kushner, 2017). Toda desviaci\u00f3n de la homeostasis es reconocida por una serie de c\u00e9lulas sentinelas que comprenden, macr\u00f3fagos, c\u00e9lulas dendr\u00edticas, c\u00e9lulas linfoides innatas ILC y las cuales entran en un estado de estr\u00e9s, tendiente a reestablecer la homeostasis. El estr\u00e9s es advertido de manera especial en el ret\u00edculo endopl\u00e1smico (ER), donde el sistema de se\u00f1alizaci\u00f3n de prote\u00edna no-plegada (UPR) emite se\u00f1ales multinivel mediante la inducci\u00f3n de genes y citocinas asociados a la puesta en marcha de la respuesta de fase aguda. El factor NF-kB, reguladorr transcripcional maestro de la inflamaci\u00f3n, puede ser activado por los 3 senderos UPR. El estr\u00e9s endopl\u00e1smico puede activar la familia de receptores nod-simil, dominio que contiene 3 complejos (NLRP3) (Wang &amp; Kaufman, 2016). El elemento de respuesta a cAMP prote\u00edna ligante-H (CREBH), factor transcripcional similar a ATF-6 (factor transcri\u00f1cional cAMP dependiente ATF-6\u03b1); uno de 3 sensores alojados en la membrana del ER que gatilla la UPR, act\u00faa mediante respuesta de fase aguda hep\u00e1tica y la transcripcci\u00f3n de las proteinas CRP y hepcidina (Shin, Chung, Joe, &amp; others, 2012). El factor CREBH responde al estr\u00e9s metab\u00f3lico de l\u00edpidos mediante la expresi\u00f3n de genes involucrados en la lipog\u00e9nesis, oxidaci\u00f3n de \u00e1cidos grasos y lipolisis a nivel hep\u00e1tico (Zhang, Wang, Zheng, &amp; others, 2012). El tejido adiposo en obesos se caracteriza por la expresi\u00f3n aumentada del TNF y la IL-6 y otros mediadores inflamatorios (Gregor &amp; Hotamisligil, 2007). Finalmente, el calcio liberado del ER aumeta la producci\u00f3n de especies reactivas oxidativas (Zhang &amp; Kaufman, 2008). Entre los estresores metab\u00f3licos que causan estr\u00e9s en el ER, se menciona: deprivaci\u00f3n de glucosa, perturbaciones del nivel de calcio intraluminal, citocinas, estado celular redox alterado, hipoxia, toxinas, virus, aumento del tr\u00e1fico prote\u00edco y exceso o deficiencia de nutrientes (Hotamisligil, 2006).<\/p>\n\n\n\n<p><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-14.png\"> <img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-15.png\"> Tambi\u00e9n contrariamente a lo que se ha cre\u00eddo por siglos, la resoluci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n no siempre conduce a las condiciones pre-existentes de homeostasis.Seg\u00fan los evolucionistas, el ser humano no fue dise\u00f1ado a imagen un modelo de perfecci\u00f3n, pues es el resultado de cambios sobre modelos pre-existentes que sucesivamente las mutaciones, el flujo gen\u00e9tico, la variaci\u00f3n gen\u00e9tica y la recombinaci\u00f3n condujo al humano moderno, en lapso de varios millones de a\u00f1os. O seg\u00fan Fran\u00e7ois Jacob, es el resultado de la adaptaci\u00f3n de secuencias pre-existentes, o como lo expres\u00f3: \u00abLa naturaleza es un tequio, pero no un inventor\u00bb. Salta a la mente, que de ser exacto lo propuesto, en un organismo desarrollado en esa manera, no siempre los desenlaces van a ser perfectos. Muchos mecanismos de control, ciclos de retroalimentaci\u00f3n, inhibidores moleculares, el UPR, proteinas de golpe de calor, necesitan ser armonizad@s a nivel celular, de tejido y de organismo. Por much\u00edsimo tiempo, se supo c\u00f3mo se induce la inflamaci\u00f3n y cre\u00edmos firmemente, que se resolv\u00eda pasivamente. En las \u00faltimas 3 d\u00e9cadas, aprendimos que la resoluci\u00f3n es un proceso activo con mediadares lip\u00eddicos espec\u00edficos que inducen un desenlace (Serhan &amp; Levy, 2018). Durante la \u00faltima, aprendimos que la inflamaci\u00f3n no termina con la fase inicial mediada por la inmunidad innata, pero que existe una fase pos-resoluci\u00f3n, que deja una ventana abierta para que la inmunidad adaptativa haga su aporte, cuando este es requerido (Newson, Motwani, Kendall, Nicolaou, Muccioli, Alhouayek, Bennett, Van De Merwe, James, De Maeyer, &amp; Gilroy, 2017; Newson, Stables, Karra, &amp; others, 2014). Viendo el gr\u00e1fico Fig, parece que en la figura, pareciera un espejo ontol\u00f3gico de la evoluci\u00f3n de la inmunidad; la innata muy conservada y ant\u00edgua, la adaptativa mucho m\u00e1s reciente e insertada a la respuesta, prostrimeramente (Fullerton &amp; Gilroy, 2016).<\/p>\n\n\n\n<p>Los experimentos en ratones de Newson et al. sobre una tercera fase de aflujo de c\u00e9lulas adaptativas en inflamaci\u00f3n provocada por inyecci\u00f3n peritoneal de zimozan, son muy elocuentes. En primer lugar es de considerar que la respuesta es dependiente de la dosis, y que la pos-resoluci\u00f3n se establece con dosis bajas y ausencia de la ventana adaptativa a dosis altas (x100). En la \u00faltima el perfil de tipo M1-simil M\u03c6s y la secreci\u00f3n de altos niveles de TNF-\u03b1, IFN-\u03b3, e IL-6 (&gt;2000 pg\/mL) y el n\u00famero reducido de Tregs y linfocitos efectores\/memoria, sugieren fuertemente de un estado de inmunosupresi\u00f3n. Al respecto es ampliamente conocido que el perfil claramente proinflamatorio de las citocinas, como el IFN y TNF-\u03b1. son antagonistas a la activaci\u00f3n de respuestas de las c\u00e9lulas T (Gonz\u00e1lez-Navajas, Lee, David, &amp; others, 2021). Seg\u00fan luce, la inmunidad innata resuelve completamente la inflamaci\u00f3n aguda sin necesidad de recurrir a la ventana adaptativa, la cual es inclusive reprimida para evitar el peligro de autoinmunidad. Ver figura abajo(Feehan &amp; Gilroy 2019).<\/p>\n\n\n\n<p>.<\/p>\n\n\n\n<p>En el caso de la dosis menor, existi\u00f3 un aflujo de moM\u03c6s derivados de Ly6ch<sup>+<\/sup>, moDCs, y MDSCs del sexto d\u00eda en adelante. Adicionalmente los resM\u03c6s (de derivaci\u00f3n pre-natal) reaparecen, luego de haberse desvanecido durante la respuesta inflamatoria. Junto con el aflujo adaptativo se observ\u00f3 expansi\u00f3n linfonodal y un aumento de celulas de memoria perif\u00e9ricas y linfocitos reguladores. Junto con la expansi\u00f3n linfonodal los autores observaron la aparici\u00f3n de \u00abmanchas de leche\u00bb en el omento. Lo anterior se acompa\u00f1a a una migraci\u00f3n de monocitos que expresan la quimiocina CCR2. Poco despu\u0155s los resM\u03c6s y los moM\u03c6s expresan la FoxP3 en las c\u00e9lulas CD4 T, mientras los moDcs gatillan su proliferaci\u00f3n. Los resM\u03c6s se expanden a toda la cavidad peritoneal y una porci\u00f3n de estos, migran a los linfonodos e inician la contracci\u00f3n linfonodal, en una modalidad iNOS-dependiente, del d\u00eda 9 al 13 en adelante (Newson et al., 2014). Lo anterior acompa\u00f1ado a activaci\u00f3n aumentada de la E sinatasa-1 en los microsomas (mPFES-1 y -2) junto con aumento de secreci\u00f3n de ciclooxigenasa COX.1 en los macr\u00f3fagos, lo cual resulta en bios\u00edntesis sostenida de prostaglandina (PG)E2. La elevaci\u00f3n de prostanoides en la fase de posresoluci\u00f3n, est\u00e1 dominada por la COX-1 y las isformas mPFES-1 y -2. Paralelo a la infiltraci\u00f3n de monocitos existi\u00f3, a partir del d\u00eda 3, infiltaci\u00f3n de c\u00e9lulas asesinas naturales (NK) y c\u00e9lulas T CD4 y CD(8, contendencia a disminuir a partir del d\u00eda (Newson et al., 2017).<\/p>\n\n\n\n<p>En humanos, la inflamaci\u00f3n aguda que sigue a la inyecci\u00f3n i.d. de E. coli muerto por UV, en el antebrazo de voluntarios sanos y que suscita todos los cambios cl\u00e1sicos de la inflamaci\u00f3n aguda y la infiltraci\u00f3n de PMNs y citocinas\/quimiocinas con un pico a las 4 hrs, aparentemente se resuelve en un t\u00e9rmino de 24-72 hrs. No obstante, d\u00edas despu\u00e9s puede ser observada en el sitio de inyecci\u00f3n (Sasson et al., 2020) la infiltraci\u00f3n de macr\u00f3fagos y escasos PMNs y elevaci\u00f3n de los prostanoides, resolvinas D (RvD5) y lipoxinas B (LXB4) (Motwani, Newson, Kwong, Richard-Loendt, Colas, Dalli, &amp; Gilroy, 2017). En comparaci\u00f3n al tejido virgen, los signos inflamatorios y la ves\u00edcula, se ven marcademente disminuidos y existe una respuesta adaptada al nuevo reto en un tejido que que posee \u00abmemoria del tejido\u00bb, carater\u00edstico de la memoria inflamatoria. Al enfrentar el nuevo reto, el tejido responde de acuerdo a la informaci\u00f3n que guard\u00f3 del encuentro previo, pudiendo variar la naturaleza de la respuesta seg\u00fan el caso espec\u00edfico y las condiciones del microambiente y la cual puede ser: adaptativa, tolerante o maladaptativa (Casey, Fraser, Schenkel, Moran, Abt, Beura, Lucas, Artis, Wherry, Hogquist, Vezys, &amp; Masopust, 2012), (Ariotti et al., 2014), (Souquette &amp; Thomas, 2018), (Sasson et al., 2020)<\/p>\n\n\n\n<p>.Es muy elocuente el hallazgo de las manchas de leche MS en el omento de los ratones inyectados intraperitonealmente con zimozan. Son estructuras linfoides inducidas, como las iBALT (Hwang, Randall, &amp; Silva-Sanchez, 2016), (Silva-Sanchez &amp; Randall, 2020), que en este \u00e1mbito, destaca la tendencia de que se establezca protecci\u00f3n adaptativa, dondequiera exista un est\u00edmulo generado por agentes externos (Rangel-Moreno, Moyron-Quiroz, Carragher, &amp; others, 2009). Dependiendo del tejido linfoide, hay var\u00edantes de c\u00f3mo se captan ant\u00edgenos en el aparato adaptativo; mediante linf\u00e1ticos aferentes en los linfonodos. Los tejidos linfoides de las mucosas, lo hacen a trav\u00e9s de epitelio especializado y las MS, captan directamente los ant\u00edgenos que puedan estar suspendidos en el fluido peritoneal. En el caso de c\u00e9lulas activadas por LPS, la migraci\u00f3n a las MS, puede ser dirgida por receptores de quimiocinas, o pueden simplemente captarlas por arrastre del flujo peritoneal (Rangel-Moreno et al., 2009). Es notable la aptitud de las mucosas, en desarrollar sea inmunidad de tipo innato que adaptativo y la poca atenci\u00f3n que se le presta a dicha oportuniad en la pr\u00e1ctica para inducir protecci\u00f3n, y en manera especial, a retos respiratorios altos. Aplicando los principios que se expondr\u00e1n, es perfectamente posible sacar partido de la proximidad que existe entre agentes externos y las estructuras linfoides en la mucosa naso\/orofar\u00edngea. Mediante el uso de formulaciones mucoadherentes, pueden ser presentados al sistema adaptativo durante el transcurso de una reto natural en el aparato alto. Seg\u00fan la experiencia desarrollada en BioAcyl Corp, sin la necesidad de recurrir a medidas inmunog\u00e9nicas, es posible mediante dichas formulaciones, inducir protecci\u00f3n robusta y duradera contra los retos altos, extensiva al aparato respiratorio bajo.<\/p>\n\n\n\n<p>Si en la mucosa se aplican medidas de contol del microambiente junto a la se\u00f1alizaci\u00f3n metab\u00f3lica, es perfectamente factible montar una intervenci\u00f3n a nivel de fenotipo intermedio que mediante se\u00f1ales de pocos segundos, resuelva el problema comunicativo en un tejido con el interactoma en estado de aturdimiento y que logre la se\u00f1alizaci\u00f3n oportuna que conduzca a la resoluci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n. Adicionalmente el encuento con un reto natural (en el caso de la mucosa del aparato alto), se establece memoria de tejido que otorga protecci\u00f3n de amplio espectro, robusta y duradera a retos sucesivos, tanto a cargo del sistema innato que del adaptativo. La encrucijada adaptativa que se describe en el p\u00e1rrafo anterior, es t\u00edpica de tejido con el interactoma afectado en su poder de comunicaci\u00f3n, ya que el desenlace en un nteractoma perturbado puede tomar cualquiera de los giros maladaptativos, de los cuales sobran ejemplos descritos en la literatura cient\u00edfica. Con la p\u00e9rdida de homeostasis, vence el que se adue\u00f1e del control metab\u00f3lico y la se\u00f1alizaci\u00f3n; como sucede con el c\u00e1ncer. Al considerar lo vital, como lo es el estado de energ\u00eda de la c\u00e9lula as\u00ed como el microambiente que se necesita para mantener la homeostasis, las intervenciones que pueden vencer esas profundas alteraciones de comunicaci\u00f3n m\u00e1s el estr\u00e9s que autoinician las patobiolog\u00edas gen\u00e9ricas, deben de estar dirigidas a restablecer la se\u00f1alizaci\u00f3n apta que enrumbe a la resoluci\u00f3n completa de la inflamaci\u00f3n y a corregir las condiciones perturbadas del microambiente; principalmente laprovisi\u00f3n de substrato, pH y control redox.<\/p>\n\n\n\n<p>Congruente con el derrotero que los fenotipos pueden tomar cuando no hay estabilidad en el interactoma y el microambiente se encuentra alterado, es el hallazgo de 4 tipos de perfil para las c\u00e9lulas derivadas de monocitos e indentificados en la fase de la posresoluci\u00f3n, del estudio de Newson et al. Los resM\u03c6s, que expresan TGF-\u03b1 e IL-10. En contraste, los moM\u03c6s que expresan IL12p35, Las moDCs, que expresan IL1\u03b1, CCR7, CCR2, y CCL7. Los moM\u03c6s, que persistieron en la cavidad por meses, demostraron un fenotipo diferente a los resM\u03c6s y moM\u03c6s, el cual tampoco coincid\u00edan con el perfil de M1 y M2. Los autores concluyeron, en que la diversidad de fenotipo en las c\u00e9lulas de origen monocitario, puede relacionarse m\u00e1s con el estad\u00edo de inflamaci\u00f3n en que se encuentra el trastorno y con el nicho que ocupe el macr\u00f3fago en el tejido, m\u00e1s las condiciones espec\u00edficas del microambiente (Okabe &amp; Medzhitov, 2014)<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-16.jpeg\" alt=\"\" class=\"wp-image-637\"\/><\/figure>\n\n\n\n<p>Fig que repretesenta en forma simplificada la relaci\u00f3n entre macr\u00f3fagos y la fase posresoluci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n<p>De acuerdo a este enfoque actualizado del concepto de enfermedad, el concepto reduccionista de ligando\/receptor, o de \u00abbala de plata\u00bb o <em>Zauberkugel<\/em> postulado en 1909 por Paul Erlich (Premio Nobel y pionero de la qu\u00edmica medicinal), a pesar de haber guiado al desarrolo de f\u00e1rmacos por m\u00e1s de un siglo, flaquea ante el nuevo conocimiento y los nuevos retos. Agentes mono-especificos para tratar enfermedades multifactoriales, es un concepto que comienza a ser superado y cuya utilidad necesita ser redimesionada (Leopold &amp; Loscalzo, 2018).<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Hacia_intervenciones_homeoadaptativas\"><\/span>Hacia intervenciones homeoadaptativas<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h3>\n\n\n\n<p>Una intervenci\u00f3n homeoadaptativa es la que evita la maladaptaci\u00f3n en primer lugar y luego de controlar la inflamaci\u00f3n (ubicua en homeostasis alterada (Chaudhari, Talwar, Parimisetty, &amp; others, 2014), devuelve al organismo a una situaci\u00f3n de homeostasis mejorada con aptitud de enfrentar mejor, retos sucesivos. Debe de ser una intervenci\u00f3n priva de efectos secundarios o que afecte negativamente otras funciones del organismo. Puede ser tratamiento \u00fanico o, idealmente. combinado a autacoides.<\/p>\n\n\n\n<p>BioAcyl Corp, ha desarrollado mediante control de la inflamaci\u00f3n con base en se\u00f1alizaci\u00f3n metab\u00f3lica y el control de microambiente en los par\u00e1metros de pH y eH, opciones puestas en la pr\u00e1ctica com\u00fan en humanos, para cicatrizaci\u00f3n, lesiones m\u00fasculoesquel\u00e9ticas, manejo de dolor neurop\u00e1tico, afeccciones respiratorias altas con protecci\u00f3n pumonar, manejo de salud buco-dental, manejo de acn\u00e9, manejo de vaginosis, acondicionamiento de u\u00f1as, problemas dermatol\u00f3gicos, problemas hemorroidales, formulaciones especialmente dise\u00f1adas para el \u00e1rea involucrada. Con las formulaciones usadas seg\u00fan nuestras recomendaciones, los resultados se obtienen sin uso de antibi\u00f3ticos, AINES, corticoesteriodes y opiaceos. Existen combinaciones con otros autacoides que tienen caracter\u00edsticas muy parecidas a los elementos que se emplean en las formulaciones, enteramente libres de fectos no deseados.<\/p>\n\n\n\n<p>Por ser intervenciones dirigidas a los fenotipos intermedios y las patobiolog\u00edas gen\u00e9ricas, la respuesta es universal y muy poca es la variaci\u00f3n individual. Son intervenciones que pueden ser usadas indeterminadamente sin interrupci\u00f3n por largo tiempo, o en el cuidado de mucosas, de forma amigable y por toda una vida.<\/p>\n\n\n\n<p>C\u00e9lulas NIH 3T3 de rat\u00f3n (fibroblastos), fueron heridas utilizando una hoja de afeitar y para herir el manto de las c\u00e9lulas, marcar el sitio de la herida y permitir que las c\u00e9lulas pr\u00f3ximas al \u00e1rea herida migren al espacio vac\u00edo. Para crear la capa confluente, las c\u00e9lulas se sembraron en placas de cultivo pre-recubiertas con 10\u03bc\/ml de AcP2 disuelto en agua y se cultivaron durante 24 horas y las c\u00e9lulas dejaron de dividirse por inhibici\u00f3n de contacto celular. Despu\u00e9s de 24 horas, se incubaron adicionalmente en medio de cultivo celular que carec\u00eda de suero de ternera fetal y se dejaron sin suero durante otras 20 horas. Para el modelo de control, otras c\u00e9lulas se sembraron en placas prerrecubiertas con medio de cultivo celular simple e igualmente en condiciones sin suero. Se repiti\u00f3 el procedimiento e igual las heridas anteriores, pero sin presencia de AcP2. Se descubri\u00f3 que la migraci\u00f3n de fibroblastos al \u00e1rea de la herida simulada en platos pre-recubiertos con AcP2 era m\u00e1s significativa que en los controles. M\u00e1s c\u00e9lulas cultivadas en platos pre-recubiertos con AcP2 (indicado como MH) migraron a una distancia m\u00e1s larga a trav\u00e9s del borde20 h despu\u00e9sde la herida, que las c\u00e9lulas de control (indicado como VE). El n\u00famero de c\u00e9lulas que migraron a trav\u00e9s del borde de la herida se cuantific\u00f3 en incrementos de 0,1 mm distal al borde de la herida.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wp-content\/uploads\/2022\/10\/word-image-621-17.png\" alt=\"\" class=\"wp-image-638\"\/><\/figure>\n\n\n\n<p>Es alentador haber redescubierto aspectos nuevos para f\u00e1rmacos que en esencia pueden ser considerados como t\u00edpicos ligando\/receptor y abren posibilidades renovadoras. Queda por constatar, si los beneficios que se han observado tienen el alcance de asegurar el desenlace que procure la homeo-adaptaci\u00f3n; es decir, resoluci\u00f3n sin visos de maladaptaci\u00f3n. Para ilustrar que significa lo anterior y para concluir, el video que se presenta es paradigm\u00e1tico de lo que significa p\u00e9rdida de homeostasis y recuperaci\u00f3n de homeostasis adaptada. Los varios ejemplos hablan por si mismos y colocan a los productos de BioAcyl Corp en una categor\u00eda avanzada de intervenciones a nivel de fenotipo intermedio.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/pass.bioacyl.com\/wordpress\/wp-content\/uploads\/cache\/2023\/01\/Pathobiology\/1297621760.png\" alt=\"\"\/><\/figure>\n\n\n\n<p>Agust\u00ed, A., Edwards, L. D., Rennard, S. I., &amp; others. (2012). Persistent Systemic Inflammation is Associated with Poor Clinical Outcomes in COPD: A Novel Phenotype. <em>PloS one<\/em>, <em>7<\/em>(5), e37483.<\/p>\n\n\n\n<p>Albert, R., Jeong, H., &amp; Barabasi, A.-L. (2000). 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